高龄老年2型糖尿病患者多重用药特点分析

陈晓敏，张丽娜，李友佳

2021年全球约有5.37亿糖尿病患者，我国成年糖尿病患者人数约为1.41亿［1］。我国老年人口高龄化趋势明显，80岁及以上的高龄老年人以每年5%的速度增加［2］，高龄老年2型糖尿病患者数量也在日益增长。据《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》，老年人群中，同时合并糖代谢紊乱、高血压、腹型肥胖、高脂血症者占比高达30%～40%［3］。因此，糖尿病的治疗应遵循综合管理的原则，包括控制高血糖、高血压、血脂异常、高凝状态等［3］，以降低糖尿病患者的心血管疾病发生风险，但这也在一定程度上增加了糖尿病患者多重用药的可能性。多重用药可导致高龄老年2型糖尿病患者用药依从性下降，医疗负担明显加重，衰弱、跌倒、骨折、认知障碍、谵妄及再入院等不良（健康）结局的发生风险明显升高［4］，并使其发生药物不良反应的可能性增加，进而可影响其疾病转归和生活质量［5］。加强临床合理用药管理将有助于降低药品不良事件发生率，改善高龄老年2型糖尿病患者的临床结局，提高其用药效果和生存质量。考虑到掌握高龄老年2型糖尿病患者用药现状是开展临床合理用药相关质量改进工作的先决条件，本研究以高龄老年2型糖尿病患者多重用药这一现象为切入点，探讨此人群（多重）用药特点及规律，初步评估其用药合理性，旨在为促进临床合理用药、减轻高龄老年2型糖尿病患者用药负担、提高其用药依从性、确保其安全用药、改善其药物治疗现状提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 于2022年4月，采用整群抽样法，回顾性选取2020-04-01至2022-03-31在西安交通大学第二附属医院内分泌科住院的高龄老年2型糖尿病患者为研究对象。调查对象纳入标准：（1）时年≥80岁；（2）出院诊断包括2型糖尿病。调查对象排除标准：（1）合并急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒的患者；（2）临床转归不良的患者。由2名研究者独立通过医院电子病历系统筛选符合入组要求的病例，并交叉核对筛选结果，最终共筛选出240例病例。本研究已通过西安交通大学第二附属医院伦理委员会审批（审批号：2022193）。

1.2 资料收集 采用自行设计的数据采集表收集入选患者的相关资料，包括姓名、性别、年龄、出院诊断、住院期间使用的药物名称、出院用药方案中的药物名称等。为体现高龄老年2型糖尿病患者长期用药情况，采集患者出院用药方案中的药物名称时，未将抗生素、外用药等一般为短期应用的药物纳入提取范畴。患者出院后，每天同时应用5种及以上药物，可认为其存在多重用药现象［6］。

1.3 统计学方法 使用Excel 2017软件对数据进行整理、分析。对患者出院后的降糖、降压、调脂、抗血小板药物治疗方案等进行描述性分析。计量资料采用（±s）表示，计数资料采用相对数表示。

2 结果

2.1 高龄老年2型糖尿病患者一般资料 240例高龄老年2型糖尿病患者年龄为80～90岁，平均年龄为（84.81±3.53）岁；男127例（52.9%），女113例（47.1%）；出院诊断数为4～24个，50例（20.8%）出院诊断数为4～10个，179例（74.6%）出院诊断数为11～20个，11例（4.6%）出院诊断数为21～24个，平均出院诊断数为（13.93±3.12）个。

2.2 高龄老年2型糖尿病患者住院期间用药情况 240例高龄老年2型糖尿病患者住院期间用药种数为4～38种，平均用药种数为（16.48±5.41）种，仅2例（0.8%）用药种数为4种。240例高龄老年2型糖尿病患者住院期间用药种数分布情况见表1。

表1 高龄老年2型糖尿病患者住院期间用药种数分布情况Table 1 Distribution of the kinds of drugs used in elderly patients with type 2 diabetes during hospitalization

2.3 高龄老年2型糖尿病患者出院后长期用药情况240例高龄老年2型糖尿病患者出院后长期用药种数最少为1种〔1例（0.4%）〕，最多为17种〔1例（0.4%）〕，平均长期用药种数为（8.21±2.46）种。本研究中，214例（89.2%）高龄老年2型糖尿病患者出院后存在多重用药情况。240例高龄老年2型糖尿病患者出院后长期用药种数分布情况见表2。

表2 高龄老年2型糖尿病患者出院后长期用药种数分布情况Table 2 Distribution of the kinds of long-term used drugs in elderly patients with type 2 diabetes after discharge

2.4 高龄老年2型糖尿病患者出院后降糖药物使用情况 216例（90.0%）高龄老年2型糖尿病患者出院后接受了降糖药物治疗，24例（10.0%）通过单纯生活方式干预控制血糖。216例出院后接受降糖药物治疗的患者中，97例（44.9%）采用单一用药方案，最常用的单一降糖药物为胰岛素〔44.3%（43/97）〕；65例（30.1%）采用两药联合方案，最常用的两药联合方案为α-糖苷酶抑制剂+胰岛素〔32.3%（21/65）〕；48例（22.2%）采用三药联合方案，α-糖苷酶抑制剂+双胍类+胰岛素为最常用的三药联合方案〔20.8%（10/48）〕；仅6例（2.8%）联合使用了4种降糖药物。药物使用率统计结果显示，216例出院后接受降糖药物治疗的患者中，使用胰岛素、α-糖苷酶抑制剂的患者较多，分别有126例（58.3%）和105例（48.6%）；71例（32.9%）使用了双胍类，39例（18.1%）使用了二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i），34例（15.7%）使用了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），8例（3.7%）使用了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），各有6例（2.8%）使用了磺胺类和格列奈类。高龄老年2型糖尿病患者出院后降糖药物治疗方案分布情况见表3。

表3 高龄老年2型糖尿病患者出院后降糖药物治疗方案分布情况（n=216）Table 3 Distribution of hypoglycemic regimens in elderly patients with type 2 diabetes after discharge

2.5 高龄老年2型糖尿病患者出院后降压药物使用情况 183例（76.2%）高龄老年2型糖尿病患者出院后接受了降压药物治疗，其中44.3%（81/183）的患者采用单一用药方案，钙通道阻滞剂（CCB）为最常用的单一降压药物〔67.9%（55/81）〕；41.0%（75/183）的患者采用两药联合方案，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）+CCB为最常用的两药联合方案〔57.3%（43/75）〕；13.1%（24/183）的患者采用三药联合方案，ARB+β-受体阻滞剂（BB）+CCB为最常用的三药联合方案〔41.7%（10/24）〕；仅1.6%（3/183）的患者联合使用了4种降压药物。药物使用率统计结果显示，183例出院后接受了降压药物治疗的患者中，使用CCB和ARB的患者较多，分别有145例（79.2%）和95例（51.9%）；39例（21.3%）使用了BB，31例（16.9%）使用了利尿剂（其中1例联合使用了2种利尿剂），4例（2.2%）使用了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。高龄老年2型糖尿病患者出院后降压药物治疗方案分布情况见表4。

表4 高龄老年2型糖尿病患者出院后降压药物治疗方案分布情况（n=183）Table 4 Distribution of antihypertensive regimens in elderly patients with type 2 diabetes after discharge

2.6 高龄老年2型糖尿病患者出院后调脂及抗血小板药物使用情况 187例（77.9%）高龄老年2型糖尿病患者出院后接受了调脂药物治疗，其中183例（97.8%）使用他汀类药物，各有2例（1.1%）使用非诺贝特和阿昔莫司。183例出院后使用他汀类药物进行调脂药物治疗的患者中，156例（85.2%）使用阿托伐他汀，26例（14.2%）使用瑞舒伐他汀，1例（0.6%）使用辛伐他汀。117例（48.7%）高龄老年2型糖尿病患者出院后使用抗血小板药物，其中使用阿司匹林者91例（77.8%），使用氯吡格雷者17例（14.5%），9例（7.7%）同时使用上述两药进行双联抗血小板治疗。

2.7 高龄老年2型糖尿病患者出院后接受降低心血管疾病发生风险相关药物治疗情况 240例高龄老年2型糖尿病患者中，238例（99.2%）出院后至少接受了降糖、降压、调脂、抗血小板药物治疗中的任1种。接受4种治疗者84例（35.3%），接受3种治疗者83例（34.9%），接受2种治疗者46例（19.3%），仅25例（10.5%）接受单一治疗，见表5。

表5 高龄老年2型糖尿病患者出院后接受降低心血管疾病发生风险相关药物治疗情况（n=238）Table 5 Types of post-discharge medication regimens for reducing cardiovascular risk in elderly patients with type 2 diabetes

2.8 高龄老年2型糖尿病患者出院后其他药物使用情况 240例高龄老年2型糖尿病患者出院后长期使用的药物共计221种。除2.4～2.7中提及的药物外，主要治疗药物还包括用于保护肾脏或延缓肾脏病进展的药物〔82例次（34.2%）〕，用于治疗糖尿病并发症的药物〔甲钴胺的使用频次达81例次（33.7%）〕，用于降低同型半胱氨酸水平的药物〔68例（28.3%）使用了叶酸〕。其他药物包括心血管系统药物（如单硝酸异山梨酯、曲美他嗪）、精神神经系统药物（如艾地本醌、阿普唑仑）、泌尿系统药物（如坦索罗辛、非那雄胺）、肌肉骨骼系统药物（如碳酸钙D3、强骨胶囊）、甲状腺疾病药物（如左甲状腺素钠、甲巯咪唑）、降尿酸药物（如碳酸氢钠、苯溴马隆）、呼吸系统药物（如乙酰半胱氨酸、噻托溴铵）、抗肿瘤药物（如阿比特龙、吡非尼酮）、抗凝药物（如利伐沙班、达比加群）、消化系统药物（乳果糖、质子泵抑制剂）、维生素类药物（维生素B、维生素D）、糖皮质激素（泼尼松、甲泼尼龙）及其他类药物（如氯化钾、迈之灵）等。

3 讨论

3.1 高龄老年2型糖尿病患者降糖药物使用情况分析 出院后接受降糖药物治疗的高龄老年2型糖尿病患者中，使用单一降糖药物者占比最高，达44.9%，这与基于老年2型糖尿病患者的调查研究结果基本一致［7-8］；采用单一用药及两药联合方案进行降糖治疗者累计占75.0%，低于既往针对本院门诊老年人群2型糖尿病患者降糖药物应用情况的研究结果（采用单一用药及两药联合方案进行降糖治疗者累计占84.7%）［9］。高龄糖尿病患者中，合并血管病变的患者比例高，且高龄糖尿病患者胰岛β细胞功能差、血糖波动幅度大，若长期治疗效果不佳，会出现不同程度的脏器功能损害［3］。因此，在对高龄糖尿病患者进行治疗时应充分考虑药物、药物相互作用等可能对其躯体造成的不良影响，防止其发生严重低血糖。对于易引发患者出现低血糖的药物，如磺胺类、格列奈类药物及胰岛素须谨慎使用。本研究结果显示，出院后接受降糖药物治疗的高龄老年2型糖尿病患者胰岛素使用率高达58.3%，远高于门诊老年2型糖尿病患者［10］，其原因可能是高龄老年2型糖尿病患者的糖尿病病程较长，其易出现胰岛素抵抗，加之其胰岛功能差，故机体对胰岛素的需求量更大。由于胰岛素的使用可能增加高龄老年2型糖尿病患者发生低血糖的风险，且胰岛素种类繁多、胰岛素注射对操作者手部灵活度要求较高，其在高龄老年2型糖尿病患者中的应用可能降低降糖治疗的安全性和有效性。因此，高龄老年2型糖尿病患者使用胰岛素前须接受全面的风险评估。

本研究中，α-糖苷酶抑制剂（以阿卡波糖为代表）的使用率高于双胍类药物（以二甲双胍为代表），究其原因，可能是高龄老年2型糖尿病患者单独服用α-糖苷酶抑制剂时，不易发生低血糖，并且α-糖苷酶抑制剂所诱发的胃肠道不良反应较轻，其使用有助于降低其他降糖药所诱导的低血糖发生风险，更适用于高龄老年2型糖尿病患者。而双胍类药物使用率略低的原因可能与其易导致高龄老年2型糖尿病患者出现体质量减轻、肾功能减退，以及其诱发的胃肠道不良反应较重相关。新型降糖药物在高龄老年2型糖尿病患者中也得到了一定的应用，DPP-4i具有良好安全性和耐受性，与其他药物发生相互作用的概率较小［11］，其中利格列汀对2型糖尿病的治疗效果不受肝肾功能影响，故DPP-4i适合高龄老年2型糖尿病患者使用。SGLT2i的应用和获益不受年龄和糖尿病病程的影响，高龄老年2型糖尿病患者在使用SGLT2i时，应注意预防泌尿生殖道感染及骨折的发生；GLP-1RA的使用也不受年龄限制，但可能引发恶心、厌食等胃肠道不良反应，并导致患者出现体质量减轻［12］，故GLP-1RA不适用于较为瘦弱、合并胃肠功能紊乱/障碍（尤其是胃轻瘫综合征）的高龄老年2型糖尿病患者。

3.2 高龄老年2型糖尿病患者降压药物使用情况分析 出院后，76.2%的高龄老年2型糖尿病患者接受了降压药物治疗，其中44.3%的患者使用单一降压药物，与既往研究结果一致［13］。合并高血压的高龄老年2型糖尿病患者的高血压病程多较长、血压水平较高［14］，尽早联合使用不同降压机制的药物进行降压治疗，有利于保护靶器官。降压药的使用率方面，CCB和ARB的使用率较高，且在两药联合方案中，CCB+ARB这一方案的使用频率亦最高，上述结果符合老年糖尿病患者降压治疗的用药原则。ARB或ACEI为糖尿病合并高血压患者降压治疗的首选药物，而ACEI实际应用率偏低的原因可能是其易诱发干咳等不良反应。总体而言，长效CCB类药物降压效果强，对糖和脂肪代谢无明显影响［14］，在高龄患者中使用率较高。

3.3 高龄老年2型糖尿病患者调脂及抗血小板药物使用情况分析 出院后77.9%的高龄老年2型糖尿病患者接受了调脂药物治疗，其中使用阿托伐他汀者占比最高，这与针对老年糖尿病住院患者调脂药物使用情况的调查研究结果一致［13］，也符合国内外指南推荐意见提出的要求［15-16］。他汀类药物的使用可降低高龄老年2型糖尿病患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，进而明显降低其心血管事件的发生风险。而阿托伐他汀使用率较高的原因可能是与其用药安全性相关的循证证据较多［13］、肾功能不全的患者无须调整剂量，其对于合并肾脏病的高龄老年2型糖尿病患者而言安全性更高。抗血小板药物是用于防治心血管疾病的基础药物［15］，国内外指南均推荐阿司匹林作为心血管疾病一级预防的首选药物，本次调查中，48.7%的高龄老年2型糖尿病患者接受了抗血小板药物治疗，其中使用阿司匹林者占77.8%。高龄老年2型糖尿病患者阿司匹林使用率明显高于2型糖尿病患者［17］，但与老年糖尿病住院患者基本一致［13］。

3.4 高龄老年2型糖尿病患者出院后接受降低心血管疾病风险相关药物治疗情况分析 国内外指南均推荐采用包括降糖、降压、调脂、抗血小板等在内的综合性管理措施对糖尿病患者进行管理，以降低其心血管疾病发生风险［15-16］。出院后至少接受了降糖、降压、调脂、抗血小板药物治疗中的任1种者中，35.3%的高龄老年2型糖尿病患者接受了四联治疗，这与针对老年糖尿病住院患者的调查研究结果基本一致（36.1%的老年糖尿病住院患者接受了四联治疗）［13］。28.3%的患者通过使用叶酸降低同型半胱氨酸水平，此举措亦属于控制心血管疾病危险因素的有效措施。多重心血管危险因素的存在使高龄老年2型糖尿病患者心血管事件的发生风险、因心血管疾病死亡的风险明显升高。因此，合理提高高龄老年2型糖尿病患者的综合管理率显得尤为重要。

3.5 高龄老年2型糖尿病患者多重用药合理性分析 美国约2/3的高龄老年人患有多种慢性病［18］，本次纳入的240例高龄老年2型糖尿病患者平均出院诊断数为（13.93±3.12）个，住院期间平均用药种数为（16.48±5.41）种，出院后平均长期用药种数为（8.21±2.46）种，出院后多重用药率达89.2%，进一步证实了高龄糖尿病患者多病共存、多重用药现象普遍存在［19］。

本研究发现，高龄老年2型糖尿病患者存在用药不合理、不适当的问题。降糖药物治疗方面：（1）3.2%的患者采用的单一用药或两药联合方案包含磺胺类/格列奈类药物，但指南所推荐的高龄老年2型糖尿病患者宜采用的单一用药或两药联合方案中未提及此两类药物，仅对将此两类药物纳入三药联合方案做出弱推荐，磺胺类/格列奈类药物不宜作为高龄老年2型糖尿病患者降糖治疗的首选药物［3］；（2）1.4%的患者存在联合使用磺胺类/格列奈类药物与胰岛素的情况，这一做法不符合老年糖尿病患者联合用药原则，且会使高龄老年2型糖尿病患者发生低血糖的风险大幅升高；（3）25.0%的患者采用了三药或四药联合方案，大多三药或四药联合方案包含胰岛素，且胰岛素给药方式多为皮下注射，这不仅会增加其发生低血糖及相关药物不良反应的可能性，还可能导致其用药依从性降低，高龄老年2型糖尿病患者血糖控制目标可适当放宽。降压药物治疗方面：（1）21.3%的患者使用了β-受体阻滞剂，该类药物可能掩盖糖尿病患者的低血糖症状，高龄老年2型糖尿病患者〔特别是低血糖发生风险高、应（联）用易诱发低血糖的药物者〕应谨慎使用β-受体阻滞剂；（2）利尿剂的使用率为16.9%，但一般不建议糖尿病患者大剂量或长期使用利尿剂［14］；（3）指南不推荐衰弱老年人和≥80岁高龄老年人初始即采用联合降压治疗方案［20］，本研究中55.7%的患者同时使用了2种及以上降压药物，14.7%的患者采用三药或四药联合方案，推荐高龄患者初始降压采用小剂量单药，适当放宽血压控制目标，在综合评估的基础上尽量减少联用药物的种数和剂量。

本研究发现，精神神经系统、泌尿系统、肌肉骨骼系统药物在高龄老年2型糖尿病患者中亦得到了一定的应用，进一步表明高龄老年2型糖尿病患者多重用药现象普遍，这可能导致其潜在不适当用药（PIM）及发生药物不良反应的风险升高。本研究探索了高龄老年2型糖尿病患者多重用药的特点及不同类别药物的联用情况，对于其多重用药的不适当性仅做了初步分析，后期可利用PIM评价工具全面分析高龄老年2型糖尿病患者的用药合理性［21］，关注多重用药导致的药物之间及药物与疾病间相互作用情况，以及药师在高龄老年2型糖尿病患者多重用药管理中发挥的作用等。高龄老年2型糖尿病患者出院后用药方案包含降糖、降压、调脂、抗血小板、降同型半胱氨酸、降尿酸等药物，这从侧面反映出医务人员对高龄老年2型糖尿病患者进行了相对全面的评估、高龄老年2型糖尿病患者综合管理率较高，但部分药物的选择与联用存在一定的不合理性，提示应重视高龄老年2型糖尿病患者的综合评估，以确保其用药有效性为根本，重视其用药安全性和依从性。受限于研究条件，研究者仅回顾性选取了西安交通大学第二附属医院内分泌科住院的高龄老年2型糖尿病患者为研究对象，这导致研究可能存在选择偏倚、研究结果的外推可能受限。另外，因研究对象存在未遵医嘱服药或自行服用其他药物的可能性，其理论与真实用药情况间可能存在一定的差异。

作者贡献：陈晓敏、李友佳负责文章的构思与设计；陈晓敏、张丽娜负责文献/资料收集与整理；陈晓敏负责论文撰写与修订；李友佳负责文章的可行性分析、论文的修订、文章的质量控制及审校，并对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。