Th17/Treg细胞免疫平衡的相关调控机制研究进展*

徐炜， 舒俊华， 干意， 涂丹娜

（华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院， 湖北 武汉 430070）

辅助性T 淋巴细胞17（T helper 17 cell, Th17）和调节性T 淋巴细胞（regulatory T cell, Treg）由幼稚的CD4+T 淋巴细胞分化而来。当T 淋巴细胞表面的T淋巴细胞受体（T cell receptor, TCR）与主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）结合时，幼稚的CD4+T 淋巴细胞被激活，在转化生长因子β（transforming growth factor beta, TGF-β）及不同的促炎信号下分化为1 型辅助T 细胞、2 型辅助T 细胞、Th17 细胞、T 滤泡辅助细胞和Treg 细胞等细胞亚群。其中Th17 细胞和Treg 细胞在免疫性疾病的发生、发展中发挥着重要作用。Th17 细胞主要分泌白细胞介素-17（Interleukin-17, IL-17），可介导细胞外细菌和真菌的免疫反应，也可通过分泌IL-17 来介导免疫性疾病的发生。而Treg 细胞则抑制T 淋巴细胞的活化和增殖，可在Th17 细胞过度激活而造成的疾病中起抑制作用以维持免疫平衡，两者间的平衡在免疫性疾病中起着重要作用。TCR 信号、细胞因子、代谢调节、肠道微生态和翻译后修饰等多种调节机制可影响Th17 细胞和Treg 细胞的分化及平衡，进而影响炎症和免疫耐受的发生。

1 Th17细胞及Treg细胞概述

幼稚CD4+T 淋巴细胞被TGF-β 激活后，在不同促炎信号的作用下分化为不同的细胞亚型并参与免疫反应。Th17 细胞介导免疫性疾病的发生，而Treg细胞则抑制免疫相关细胞的活化和增殖，维持免疫动态平衡。机体内Th17 细胞和Treg 细胞的平衡可维持内环境稳定，发挥预防免疫性疾病的作用。现有研究证实Th17/Treg 细胞平衡在免疫性疾病发病及治疗中的重要意义，急性支气管哮喘、慢性阻塞性肺炎等免疫性疾病及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等自身免疫性疾病的发病均与Th17/Treg 细胞失衡有关[1]。目前部分可影响Th17/Treg 平衡的药物已被批准用于治疗其中一些疾病。

1.1 Th17细胞

Th17 细胞通过分泌IL-6、IL-21 及IL-17 等促炎因子参与炎症及免疫性疾病[1]。信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）和维甲酸相关孤儿受体γt（retinoic acid receptor-related orphan receptor γt，RORγt）在Th17 细胞的分化、发育中起积极的调节作用。在IL-6、IL-21 或TGF-β 的刺激下，STAT3 被激活并诱导RORγt的表达，促使幼稚CD4+T 淋巴细胞分化为Th17 细胞[2]。IL-6 可上调Th17 细胞表面白细胞介素-23 受体（interleukin-23 receptor, IL-23R）的表达，与IL-23共同促进Th17 细胞分化。在炎症条件下，肿瘤坏死因子-α 可与Th17 细胞膜上表达的肿瘤坏死因子相关受体1（tumor necrosis factor receptors 1, TNFR1）结合，激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK），通过磷酸化STAT3 诱导IL-17 的产生。此外，Th17 细胞的分化还受到哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）的调控。mTOR 可激活有氧糖酵解，诱导脂肪酸合成，促进幼稚T 淋巴细胞分化为Th17 细胞[3]。

1.2 Treg细胞

Treg 细胞主要介导外周免疫抑制、慢性炎症及抵抗免疫性疾病[4]，通过产生抑制性细胞因子、抑制T 淋巴细胞和抗原呈递细胞（antigen-presenting cell,APC）的活性来诱导免疫耐受，防止过度的免疫反应[5]。叉头样转录因子3（forkhead box p3, Foxp3）是Treg 细胞的特异性转录因子，在Treg 细胞中高度表达，通过与其他转录因子的相互作用参与TCR 信号转导及转录的调控。幼稚CD4+T 淋巴细胞在TGF-β刺激下诱导产生Smad2、Smad3，激活Foxp3，进而分化为Treg 细胞。IL-2 可刺激幼稚CD4+T 淋巴细胞产生信号转导，并刺激转录激活因子5（signal transducer and activator of transcription 5, STAT5）激活Foxp3，通过非受体型酪氨酸蛋白激酶/信号转导及转录激活因子信号通路诱导其向Treg 细胞分化。

2 Th17/Treg细胞平衡和功能的调节

2.1 TCR 信号传导对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节

TCR 信号的强度可影响Th17 细胞和Treg 细胞的发育及平衡[6]。但TCR 信号对于Th17/Treg 细胞的调控还需要共刺激分子产生的共刺激信号的配合，单纯的TCR 信号不足以激活细胞，反而会导致细胞凋亡。当TCR 与APC 表面的MHC 结合后，受体上位于淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶附近的免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosinebased activation motif, ITAM）发生磷酸化，磷酸化的ITAM 招募T 细胞受体Zeta 链相关蛋白激酶70（Zeta-chain-associated protein kinase 70, ZAP70），使接头蛋白和L 型氨基酸转运载体（L-type amino acid transporters, LAT）磷酸化。同时，TCR 信号还激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K），募集蛋白激酶B （protein kinase B,Akt）、磷脂酶C（Phospholipase C, PLC）-γ、鸟嘌呤核苷酸交换因子等含有PH 域的蛋白。PLC-γ 被激活后生成甘油二酯和三磷酸肌醇。甘油二酯则激活RAS/RAF/MAPK 通路诱导转录因子亮氨酸拉链蛋白生成，刺激CARMA1-BCL10-MALT1 复合体的形成，招募并激活TRAF-6/TAK1/IKK 通路，最终激活转录因子核因子-κB（nuclear factor kappa-B, NFκB）[1]。而三磷酸肌醇与内质网上的钙通道结合，促进内质网上Ca2+释放，并刺激内质网基质相互作用分子（stromal interaction molecule, STIM）的寡聚化，激活质膜上的钙释放激活钙通道蛋白，使细胞质内的Ca2+浓度增加,通过钙调素/钙调神经磷酸酶途径激活活化的T 淋巴细胞核内因子。TCR 信号元件ZAP70、LAT、STIM 和NF-κB 的缺失或突变会导致TCR 信号减弱，降低Treg 细胞的抑制活性。

2.2 细胞因子对Th17/Treg细胞平衡和功能的调节

TGF-β 可激活幼稚CD4+T 淋巴细胞，在IL-6 和IL-21 作用下激活STAT3，诱导RORγt 的表达，促进Th17 细胞的分化，也可直接通过磷酸化激活转录因子Smad2、Smad3，诱导Foxp3 的表达，促进Treg 细胞分化[2]。IL-23 也可通过激活STAT3 进一步调节Th17 细胞分化，维持Th17 细胞的增殖和正常功能。而IL-1 可协同IL-6 和IL-23，促进Th17 细胞发育和增殖，并维持其特异性细胞因子的表达[7]。IL-21 由Th17 细胞分泌，可作用于Th17 细胞自身，促进Th17细胞的发育。同样由Th17 细胞分泌的IL-17，一方面可作用于Th17 细胞，促进其分化；另一方面也促进其他免疫细胞分泌IL-6、IL-8 等细胞因子放大炎症反应。IL-27 通过激活Foxp3，抑制ROR-γt，同时促进Treg 细胞分泌IL-10，抑制Th17 细胞分泌IL-17，抑制Th17 细胞发育[8]。IL-15 可通过减少IL-17的分泌来抑制Th17 细胞的分化。IL-2 主要通过激活STAT5 和PI3K 通路2 个信号轴，在Treg 细胞的分化和维持其功能稳定性中起关键作用。在STAT5 信号轴中，IL-2 可使STAT5 磷酸化，诱导Foxp3 的表达，促进幼稚CD4+T 淋巴细胞向Treg 细胞分化。同时，STAT5 可与IL-17 基因结合，抑制STAT3 介导的IL-17 基因转录，抑制IL-17 表达，从而抑制Th17 细胞分化。在PI3K/Akt 通路信号轴中，IL-2 通过激活胞浆丝氨酸/苏氨酸激酶激活mTOR，促进CD4+T 淋巴细胞向Th17 细胞分化[9]。IL-35 可抑制Th17 细胞增殖及IL-17 的分泌，并诱导IL-10 产生，从而抑制Th17 细胞的分化，也通过影响Treg 细胞迁移、减弱mTOR 信号来维持Treg 细胞的免疫抑制功能[10]。

2.3 代谢信号通路对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节

代谢重编程和调节代谢途径的外部信号可以影响Th17/Treg 平衡。幼稚T 淋巴细胞只需要利用氧化磷酸化和脂肪酸氧化途径提供少量能量维持生命活动，而T 淋巴细胞被激活后需要的能量明显增加，需要依赖糖酵解合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）以满足细胞增殖和生长的需要，因此在T 淋巴细胞激活过程中，代谢重编程是必要的。T 淋巴细胞被激活后发生代谢重编程，使糖酵解、脂质代谢及其他代谢途径上调，产生大量ATP，为幼稚的CD4+T 淋巴细胞向不同的细胞亚群分化提供能量，通过激活、促进不同的转录因子转录及相关产物合成，影响Th17 细胞和Treg 细胞的分化。同时代谢重编程也为氨基酸生物合成、脂肪酸合成等物质代谢途径提供了必要的中间产物以支持细胞的生物合成和功能[11]。

2.3.1 糖酵解对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节

糖酵解上调可诱导Th17 细胞的分化，mTOR 在该过程中发挥着重要作用[3]。mTOR 可被CD28 共刺激信号和IL-1、IL-2 和IL-4 等细胞因子激活，可作为细胞代谢信号网络的中枢和环境信号的感受器，控制Th17 细胞和Treg 细胞的分化和功能[12]。促炎细胞因子和糖酵解、谷氨酰胺分解等代谢过程中产生的产物也可激活mTOR，促进Th17 细胞的分化。mTOR 还可与支架蛋白调节相关蛋白形成mTOR 复合 体1（mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1），与雷帕霉素不敏感伴侣形成mTORC2。mTORC1 可诱导缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α）表达。该因子在Th17 细胞中选择性表达，作为糖酵解酶的诱导剂调节多种糖酵解酶的表达，在转录和翻译水平促进葡萄糖的运输，使糖酵解途径上调并诱导RORγt 转录，促进Th17 细胞分化，同时该因子还介导Foxp3 的蛋白酶体降解而抑制Treg 细胞功能。mTORC1 还可通过PI3K/Akt途径促进Th17 分化，并促进葡萄糖转运蛋白表达和糖酵解，从而改变Th17/Treg 细胞的平衡。抑制PI3K/Akt 途径可抑制Th17 细胞分化，促进Treg 细胞分化。同时，PI3K 也可以通过不同的PI3K 同工酶促进mTOR 活性及葡萄糖摄取对Th17/Treg 细胞平衡产生影响。

单磷腺苷酸激活的蛋白激酶（adenosinemonophosphate activated protein kinase, AMPK）可抑制mTOR 活性，激活后可增强脂肪酸氧化，促进幼稚CD4+T 淋巴细胞向Treg 细胞分化。二甲双胍作为AMPK 激活剂，可抑制Th17 细胞的分化，促进Treg 细胞的发育，在CD4+T 淋巴细胞的抗炎作用中发挥重要作用。AMPK 的功能缺陷会导致mTOR 活性增加，使糖酵解上调，刺激Th17 细胞的分化[13]。

Treg 细胞上也会表达少量的mTORC1，但mTORC1 的激活会促进糖酵解，破坏Treg 细胞的稳定性，使其抑制功能减弱。而Treg 细胞上Foxp3 的表达则会抑制mTORC1 的活性和糖酵解。当mTORC1 和mTORC2 缺失时，幼稚CD4+T 淋巴细胞不能上调糖酵解途径。mTOR 活性缺陷可增强幼稚CD4+T 淋巴细胞对TGF-β 的敏感性，抑制STAT3 的功能，影响Th17/Treg 细胞的平衡。有研究表明，mTOR 抑制剂雷帕霉素可以阻断mTOR 依赖的代谢途径，抑制糖酵解活性和IL-17 的产生，抑制Th17 细胞的分化，同时促进Foxp3 的表达，使Treg 细胞数量增加，介导免疫耐受[14]。

2.3.2 脂类代谢对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节 脂类代谢在免疫细胞分化调节中起到了重要作用。Th17 细胞的分化和发育需要脂肪酸合成，而Treg 细胞的分化依赖于脂肪酸氧化[15]。

脂肪酸合成可促进Th17 细胞分化，代谢途径中的产物可以增强Th17 细胞的分化和功能。乙酰辅酶A 羧化酶（acetyl coA carboxylase, ACC）是脂肪酸合成的关键酶，可通过调节RORγt 与靶基因的结合，影响脂肪酸合成，其多以ACC1 和ACC2 形式存在。ACC1 存在于脂肪组织的细胞质中，催化长链脂肪酸合成的限速反应，通过调节RORγt 与靶基因的结合来促进Th17 细胞的分化。ACC2 则分布在心脏和肌肉组织中，催化线粒体中脂肪酸的氧化。AMPK 可通过抑制胆固醇调节元件结合蛋白1 使ACC1 失活，抑制脂肪酸合成，进而抑制Th17 细胞分化。因此，抑制ACC1 可以抑制Th17 的分化，促进Treg 的分化，在Th17/Treg 失衡时恢复其平衡[16]。

与Th17 细胞不同，Treg 细胞更依赖脂肪酸氧化途径产生ATP。脂肪酸氧化途径在维持Treg 的稳定方面发挥着重要作用，促进该途径会使Th17/Treg 平衡移向Treg 细胞，而阻断该途径则可显著降低Treg细胞的分化，减弱其免疫抑制功能。脂肪酸氧化受到肉毒碱棕榈酰转移酶1A 的调控，可产生大量ATP，维持Treg 细胞动态平衡[17]。肉毒碱棕榈酰转移酶1A 和脂肪酸结合蛋白5 在Treg 细胞中的表达水平明显高于在Th17 细胞中的表达水平。

2.3.3 其他代谢通路对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节 Th17 细胞的诱导分化还依赖于谷氨酰胺分解和谷氨酰胺酶1（glutaminase 1, GLS1）表达的上调。抑制GLS1 的表达可通过增强mTOR 信号转导而减少Th17 分化[18]。过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ）可调节Th17/Treg 细胞的平衡。PPARγ 激动剂可抑制谷氨酰胺的分解，使Foxp3 表达增加，并通过拮抗RORγt 活性而阻止Th17 细胞的分化，同时诱导AMPK 磷酸化，促进Treg 细胞的分化[19]。甲羟戊酸途径及其相关产物可诱导Treg 细胞增殖和维持其功能稳定性，通过增加Smad3的磷酸化和增强TGF-β信号来刺激Treg 细胞的增殖。抑制Treg细胞中的甲羟戊酸途径会导致Treg 细胞数量减少。

2.4 肠道微生态对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节

肠道微生态与Th17/Treg 细胞的平衡有着紧密的联系[20]。肠道微生态失调与免疫失衡密切相关[21]。肠道微生态内存在大量的微生物，抗原种类复杂，机体必须抑制对这些微生物抗原的免疫反应，从而维持免疫稳态。同时肠道微生物的代谢产物还参与Th17/Treg 细胞的代谢重编程。

不同的微生物可通过不同的途径调节对Th17/Treg 细胞的平衡。脆弱类杆菌可释放多糖A 抑制肠道内免疫细胞产生IL-17，同时诱导Foxp3 的表达和IL-10 的分泌来促进Treg 细胞的分化。梭状芽孢杆菌产生的短链脂肪酸可诱导G 蛋白受体15，促进Treg 细胞的分化，还可通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化，调节相关基因的表达，产生免疫耐受[22]。肠道微生物及其产物可直接作用于Toll 样受体（Toll-like receptors, TLR），诱导Th17 细胞分化。此外，受肠道微生物感染而凋亡的肠道上皮细胞可为TLR 提供配体，并激活树突状细胞分泌IL-6 和TGF-β，使Th17 细胞分化增加[23]。有研究报道，肠道微生物代谢产生的部分脂肪酸可以作为反应底物参与物质代谢。短链脂肪酸通过产生乙酰辅酶A，为三羧酸循环和氧化磷酸化提供底物，诱导Foxp3 促进Treg 细胞的生成，而长链脂肪酸通过丝裂原激活蛋白激酶和JNK 促进Th17 细胞的分化[24]。

2.5 翻译后修饰对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节

翻译后修饰（post-translational modification, PTM）可通过裂解蛋白质多肽键或将修饰基团添加到1 个或多个氨基酸上影响蛋白质折叠效率和构象的稳定性，从而影响蛋白质的结构和功能，常见的类型包括乙酰化、磷酸化、泛素化、糖基化、甲基化、脂化和小分子泛素相关修饰物（small ubiquitin-related modifier,SUMO）化等，在基因表达调控、信号转导、细胞分化和凋亡等多种生物学过程中发挥重要作用。PTM 可在转录和蛋白质水平上调节Foxp3、RORγt 等分子，影响Th17/Treg 细胞的平衡[25]。

2.5.1 乙酰化对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节乙酰化是在组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase, HAT）的催化下，将乙酰基转移到目标蛋白的氨基酸残基上，并在组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）作用下去乙酰化。乙酰化多见于组蛋白赖氨酸（Lysine, K）残基上。HAT 在Foxp3 的K250 和K252 位点的乙酰化会导致Foxp3 功能降低。但K31、K262 和K267 位点的乙酰化则增加Treg 细胞的分化，增强其抑制功能。调节Foxp3 的HAT 主要有TIP60 和p300。TIP60 可与HDAC7 结合形成复合物，促进Foxp3 乙酰化，还可与p300 协同促进Foxp3 乙酰化。P300 在Foxp3 的亮氨酸的31、262、267 等位点乙酰化，可抑制IL-2 的产生，下调Foxp3 的抑制功能。同时，P300 可促进TIP60 在L327位点的乙酰化，进一步增强Foxp3 的乙酰化。HDAC可使Foxp3 去乙酰化，其抑制剂可增强Treg 细胞的抑制功能。RORγt 的K69、K81 和K99 残基可被p300乙酰化，促进Th17 细胞的分化，而HDAC 则通过去乙酰化这些位点促进RORγt 的转录活性，诱导Th17分化。有研究发现，使用p300 的抑制剂JQ1 可抑制IL-17 mRNA 的表达和细胞因子的产生[26]。

2.5.2 磷酸化对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节磷酸化是在磷酸化酶的催化下，将磷酸基团添加到丝氨酸（Serine, S）、苏氨酸（Threonine, T）或酪氨酸（Tyrosine, Y）等氨基酸的极性基团上的一种可逆修饰。精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸和组氨酸也可发生磷酸化[27]。

Nemo 样激酶（nemo-like kinase, NLK）可在S19、S156、S189、S273、S278、S295 等位点磷酸化Foxp3，通过阻止STIP1 同源性和包含U-box 蛋白1（STIP1 homology and U-box containing protein 1, STUB1）在K48 位点的泛素化来增加Foxp3 的稳定性[28]。前蛋白转化酶可磷酸化S418，通过影响Foxp3 的DNA 亲和力而调节Treg 功能。而蛋白磷酸酶1 则在S418 上去磷酸化Foxp3，保护Foxp3 的抑制活性。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Pim 激酶1（pim kinases1, PIM1）受IL-6 及TCR 信号的调节，可在S422 处磷酸化Foxp3，使其DNA 结合活性降低，降低CD25、细胞毒性T 淋巴细胞抗原4 和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子相关受体（tumor necrosis factor receptors, TNFR）的表达。Pim 激酶2（pim kinases2, PIM2）磷酸化Foxp3 N-末端区域的S33 和S41 等位点，通过影响Foxp3 与其他辅助因子的结合及改变TNFR 和CD25 等表面标志的表达，降低Treg 细胞的抑制功能。细胞周期蛋白依赖性激酶2 通过磷酸化Foxp3 的S19 和T175 降低Foxp3 的稳定性，使Treg 细胞抑制功能降低。Foxp3 还可在T342 位点上被Lck 磷酸化，使S 期激酶相关蛋白2、血管内皮生长因子A 和基质金属蛋白酶9 等基因的表达下降[29]。Kappa B 抑 制 因 子 激 酶（inhibitory kappa B kinase, IKK）是一种通过调节RORγt 介导Th17 细胞分化的酶复合物，主要由IKKα、IKKβ 和IKKγ 组成，其中IKKα 和IKKβ 是催化亚基，IKKγ 是调节亚基。IKKα 磷酸化S376 残基后，可刺激RORγt 的转录活性，而磷酸化S484 残基则抑制RORγt 的转录活性。IKKβ 可使S489 残基上的RORγt 磷酸化，促进IL-17转录，进一步刺激Th17 的分化[30]。

2.5.3 泛素化对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节泛素化是将泛素分子添加到目标蛋白质的一种可逆性修饰，其逆向过程称为去泛素化。泛素化和去泛素化均可影响Foxp3 和RORγt 的稳定性及Th17/Treg 细胞的平衡[31]。

催化泛素化的酶主要为泛素活化酶、泛素结合酶及泛素连接酶。无名指蛋白31 作为一种泛素连接酶，可通过介导Foxp3 的单泛素化来提高Foxp3 的蛋白水平及抑制功能，STUB1 多泛素化Foxp3 在K48的多个位点使蛋白酶体降解，抑制Treg细胞的分化，而肿瘤坏死因子相关受体6（tumor necrosis factor receptors 6, TNFR6）则多泛素化K63 以稳定Foxp3 的转录活性[32]。当机体内产生大量炎症因子时，缺氧诱导因子-1可诱导Foxp3 蛋白泛素化和蛋白酶体降解，使Treg 细胞的抑制功能下降。Foxp3 的去泛素化主要受去泛素化酶，特别是泛素特异性蛋白水解酶家族（ubiquitin-specific protease, USP）调控。通过去泛素化，USP7 可保持Foxp3 蛋白的稳定，USP21 可阻止Foxp3 的降 解，USP44 可与USP7 协同维持Treg 细胞抑制功能[33]。RORγt 的泛素化由泛素蛋白连接酶介导，可调控Th17 细胞的分化和功能，当TGF-β 和IL-6 共同存在时可促进RORγt 的泛素化。TNFR5可泛素化K63，增强RORγt 的稳定性，上调IL-17A和IL-17F 表达，促进Th17 分化。而K446 的泛素化则负向调节Th17 细胞，但USP15 可使该位点去泛素化，从而在Th17 细胞分化中起积极作用。USP4 和USP17 的去泛素化同样有助于维持Th17 细胞的稳定。

2.5.4 糖基化对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节糖基化是指蛋白质中的碳水化合物连接到丝氨酸和苏氨酸的羟基或天冬酰胺及谷氨酸的羧胺侧链，通过调节蛋白质的结构和功能参与细胞间识别和信号转导[34]。

Treg 细胞的表面糖基化对Treg 细胞的发育及其功能非常重要。Treg 细胞表面三/四触角N-糖链的水平与CD39、CD73 和CD125 等抑制性配体的表达高度相关，这些分子在Treg 细胞发挥抑制功能上起着重要作用[35]。葡糖酰胺修饰是一种发生在细胞内的糖基化，单个葡糖酰胺以O-糖苷键与蛋白质的丝氨酸或苏氨酸的羟基相连接。葡糖酰胺修饰可以中和泛素化来稳定Foxp3 蛋白。当TCR 被激活后，Foxp3可以在T38、S57、S58、S270 和S273 等多个位点发生葡糖酰胺修饰，激活IL-2/STAT5 信号，增加Foxp3 的稳定性。有研究发现，N-乙酰氨基葡萄糖转移酶可在T38、S57、S58、S270 和S273 残基上修饰Foxp3，增加其稳定性，维持Treg 细胞的功能[36]。

2.5.5 甲基化对Th17/Treg 细胞平衡和功能的调节甲基化主要由精氨酸甲基化酶（protein arginine methyltransferase, PRMT）家族催化，主要发生在精氨酸、组氨酸和赖氨酸残基上。

有研究发现PRMT 家族的成员PRMT1 和PRMT5 不仅参与Foxp3 的甲基化，还与Th17 细胞的分化相关[37]。PRMT1 在R48 和R51 残基的甲基化可增强Foxp3 介导的Treg 细胞的抑制功能，抑制这2 个位点的甲基化则会降低Treg 细胞的抑制功能[38]。同时PRMT1 还可与RORγt 结合，通 过调节STAT3 和STAT5 影响Th17 的分化。PRMT5 则通过甲基化Foxp3 的R27、R51 和R146 残基增强Treg 细胞的抑制功能[39]。使用PRMT 抑制剂会影响Foxp3 的甲基化及其功能。LKB1 可通过阻止STAT4 对Foxp3 的甲基化和增强Treg 细胞抑制活性而在稳定Foxp3 的表达中发挥积极作用[40]。

3 总结

Th17/Treg 细胞免疫平衡受炎症因子、代谢途径、肠道微生态及翻译后修饰等多种机制调控，通过不同的手段干预这些调控机制可维持Th17/Treg细胞的平衡，减少免疫相关疾病的发生。虽然目前关于Th17/Treg 细胞平衡的大部分研究结果来自于小鼠疾病模型，与人体内的疾病存在一些差异，但随着相关分子生物学及生物技术的发展，通过深入探索Th17/Treg 细胞的调控机制有望为免疫性疾病的治疗提供新靶点及思路，进一步完善现有治疗方案。