放射性125I 粒子在肺腺癌EMT 及临床治疗中的作用

宋 飞 ，车佳音 ，黄 明 ，徐 丹 ，李红阳 ，李定坤 ，向盈盈

（1）昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院微创介入科;2）屏边苗族自治县人民医院医学检验科，云南 屏边 661200;3）昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院肝胆胰外科，云南 昆明 650118;4）昆明市延安医院口腔科，云南 昆明 650051）

肺癌是全球人群中发病率最高的肿瘤之一，在我国每年大约有40 万人死于肺癌。云南省肺癌平均发病率为0.04‰，位居全国肺癌发病率首位，因此提高肺癌的防治工作尤为重要[1]。临床上肺癌根据病理类型分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC 约占肺癌患者总数的85%，NSCLC 病理学亚型又分为肺腺癌、肺鳞癌、肺大细胞癌，其中肺腺癌是肺癌常见的组织病理学亚型。临床实践中，许多患者确诊肺腺癌时已为中晚期，或发生转移，或体力评分差，错失手术机会[2]。虽然静脉化疗是针对无法手术的中、晚期肺腺癌患者的主要治疗手段，但药物较强的毒副作用、肿瘤细胞化疗药物耐受以及患者耐受差大大地限制了其疗效;多次的外放射治疗，引起肺腺癌的遗传或表观遗传学发生改变，从而产生肿瘤的放射线耐受，造成肿瘤放射治疗后疗效越来越差;分子靶向疗法虽然是肺腺癌另外一种重要的全身治疗方法，但是也有一部分患者基因检测中没有特异性的靶点，使得分子靶向治疗效果欠佳。临床工作中，发现中晚期非手术肺腺癌患者化疗、靶向、免疫等全身治疗联合局部联合放射性125I 粒子治疗后，多数患者肿瘤达到PR，甚至部分患者肿瘤达到CR，具有较好的疗效，因此125I 粒子引起了越来越多的关注，被广泛应用于临床治疗肿瘤[2]。但是对于125I 粒子为何对肺腺癌有如此良好的疗效国内外研究较少，仅研究结果认为，作用机制可能与125I 放射性粒子对肺腺癌上皮-间质样 表型转 化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT）作用有关。现将放射性125I 粒子在肺腺癌治疗中的应用及与肺腺癌与EMT 的关系进行概述。

1 125I 粒子在肺癌的临床应用

手术切除是早期肺腺癌治疗最重要的手段，对于中晚期无法手术的患者的临床治疗手段主要包括全身治疗和局部治疗，全身治疗包括化疗及分子靶向药物治疗，局部治疗包括体外放射治疗、消融、光动力治疗、125I 粒子等。其中放射性125I粒子近距离照射作为局部治疗的手段之一，具有放射半径小、靶向病灶特异性强、对周围正常组织损伤小等独特的优势。通过CT 的引导把放射性125I 粒子植入肿瘤表面、内部及附近，利用125I粒子衰变过程中产生的X 射线和r 射线实现对肿瘤细胞的持续照射[3]，能够杀死不同时期裂变的肿瘤细胞和肿瘤周围乏氧细胞，因而该疗法的手术安全性高，且易于操作。国内外的研究表明放射性125I 粒子植入疗法或125I 粒子植入联合常规化疗极大地提高了肺腺癌的局部控制率及总生存率，改善患者生存期及生活质量[4]。Song 等[5]通过分析一线化疗方案后仍为进展期的肺腺癌患者，接受放射性125I 粒子植入治疗后仍有较高的治疗有效率，且治疗过程未出现大咯血、肿瘤种植性转移等并发症。虽然放射性125I 粒子在临床上治疗肿瘤有较好的疗效，但是关于其抑制肿瘤增殖、转移方面的机制研究较少。

2 EMT 与肺腺癌的关系

EMT 对正常发育和体内平衡至关重要，导致上皮细胞标记物（如E-cadherin）的显著缺失和间质标记物（如Vimentin）的增加，其结果是迁移、侵袭潜能增强和细胞角蛋白的产生改变，研究表明肺腺癌EMT 与肺癌的侵袭、转移以及耐药密切相关[6]。

EMT 的发生是一个复杂的过程，其机理可能是由于肿瘤细胞与局部微环境的相互作用构成复杂的信号网络从而诱导自分泌和或旁分泌分泌生长因子、细胞因子和细胞外基质蛋白，进而诱导细胞发生EMT，而且微环境中的造血和内皮细胞也积极直接参与肺内肿瘤微环境的形成[7]。肿瘤的扩散是一个复杂的过程，发病机制包括一系列相互关联、顺序和选择性的步骤，涉及迁移、侵袭、粘附、增殖和血管生成等过程。侵袭是转移级联反应中最关键的一步，包含了一系列的生物活性，涉及到肿瘤细胞与周围环境的相互作用，其机理可能是由于肿瘤细胞与局部微环境的相互作用构成复杂的信号网络从而诱导自分泌和或旁分泌分泌生长因子、细胞因子和细胞外基质蛋白，进而诱导细胞发生EMT，而且微环境中的造血和内皮细胞也积极直接参与肺内肿瘤微环境的形成。目前研究表明细胞发生EMT 的具体机制尚未非常清楚，主要涉及多种通路及基因，如TGFβ/Smad 通路、Wnt/β-catenin 通路、PI3K/AKT通路、Src 通路、IL-6/STAT3 通路、整合素通路、Notch 通路、Hedgehog 通路及SLUG、PTPN13、Ecad、N-cad 和TWIST 等基因等，其中TGF-β 是其诱导发生的关键因子，TGF-β 可以通过Smad途径和非Smad 途径参与肿瘤EMT 过程[8]。TGFβ/Smad 通路是EMT 重要的通路之一，TGF-β与胞膜上的TβRⅡ结合后，激活下游的Smad2/3，与胞浆内Smad4 结合后形成Smad2/3/4 三聚体，再与细胞核内的DNA 结合促使EMT 形成。TGFβ 还可以激活MAPK 非Smad 途径，进而激活下游ERK 促进肿瘤EMT 发生。TGF-β/Smad 通路与其他通路相互交联，如TGF-β 调节 Wnt、PI3K、Notch、Src 等通路中的Snail、RhoA、Ras、Ski、SnON、β-Actin、AKT/PKB、Notch-1 等，从而共同调节肿瘤EMT。

EMT 的程度决定了肺腺癌的恶性程度，在原发瘤或转移瘤均可以发现EMT 活性升高。EMT使肿瘤细胞失去上皮极性，表现更强的侵袭活性[9]，发生EMT 的这部分细胞是肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）亚群-转移性CSC，转移性CSC 通过EMT 到达继发部位后，接着发生间质-上皮转 化（mesenchymal-epithelial transition，MET）程序恢复上皮表型完成转移[10]。此过程称为EMT 和MET 逆转化。EMT 指标可以作为辅助治疗的指标来预测肺癌患者预后。肺腺癌细胞发生EMT 后获得了新的特征，能够抑制肿瘤细胞的衰老和凋亡，使免疫监视系统无法正常发现从而持续在体内存活[11]。因此抑制肺癌细胞EMT 的检查点，可以增强免疫检查点阻断剂（immune checkpoint blockers，ICB）的疗效，从而提高药物治疗效果。

3 放射性125I 粒子与EMT 的关系

放射性125I 粒子在调控肺腺癌细胞发生EMT的机理不甚清楚。仅有的研究表明，肺腺癌患者血清VEGF 水平可预测125I 粒子植入近距离放射治疗肺腺癌的敏感性、治疗效果及生存期[12]。125I粒子可 以逆转 NSCLC 细胞 N-Cadherin、Vimentin 以及E-Cadherin 的表达模式，提示125I粒子可以抑制EMT 的发生[13]，但该研究未就放射性125I 粒子抑制EMT 的分子机制进行探讨。针对放射性125I 粒子植入疗法在临床应用日益广泛的迫切需求，今后全面揭示并阐明放射性125I 粒子在调控肺腺癌细胞发生EMT 过程中的作用及调控机理是当今研究的重点和方向。

4 小结

虽然放射性125I 粒子在肺腺癌中临床应用很广泛，但是仍然有很多问题待解决，主要集中在以下3 个方面：（1）放射性125I 粒子与其他治疗方式的联合。临床上报道有125I 粒子联合抗PD-1 抗体治疗[14-17]，125I 粒子联合支气管动脉化学栓塞[18-21]，疗效显示联合治疗对晚期肺腺癌患者的PFS 和OS 都得到了延长。但由于缺乏不同联合治疗方案之间的对比研究，哪种联合方式能够使患者最大的获益，故该问题还有待进一步研究；（2）125I 粒子在肺腺癌治疗中的剂量学。由于缺乏前瞻性随机研究以及疾病和肿瘤位置异质性等原因导致置入粒子时缺乏标准处方剂量，粒子剂量学没有一个统一的标准。普遍的观点认为剂量与局部控制（local control，LC）呈正相关，剂量越高，LC 越好。今后相信随着TPS 系统、术前影像定位及3D 打印技术的不断发展，标准剂量的制定会逐步完善：（3）EMT 调控机制复杂，放射性125I 粒子如何调控肺腺癌细胞EMT，其涉及的具体通路以及相关调控因子仍需进一步深入研究。