《关于软骨发育不全患者的诊断、多学科管理和终身护理的国际共识声明》要点解读

孙文文 ，刘晶 ，孔德先 ，3，张智敏 ，4，马慧娟 ，5*

软骨发育不全（ACH）是最常见的骨骼发育不良疾病，影响全球近36万人［1］，主要表现为骨骼发育不良及不成比例的身材矮小，可导致呼吸异常、听力受损、脊柱受累、四肢关节畸形等多种问题［2］，给患者日常生活带来了严峻挑战。目前，对于ACH患者不同时期的临床治疗及护理方案仍存在差异。我国于2021年7月制定了《软骨发育不全诊断及治疗专家共识》［3］，但并未详细阐述该疾病在各个生命阶段的照护和多学科的管理模式。同年，由五大洲16个国家的55名国际专家共同完成了《关于软骨发育不全患者的诊断、多学科管理和终身护理的国际共识声明》［4］，以促进世界范围内ACH患者管理的标准化。该共识首次为ACH患者各个生命阶段及多学科的管理提供指导。本文旨在通过对该声明要点进行解读，提高临床工作者对ACH疾病相关管理的认识，提高该病的治疗效果，改善患者预后，降低致死、致残率。

1 ACH的诊断

ACH属于常染色体显性遗传病，由FGFR3（编码成纤维细胞生长因子受体3的基因）突变引起，主要影响骨骼的正常生长发育，表现为不成比例的矮小、头面及四肢不同程度的畸形等［5］。

1.1 临床诊断 根据主要的临床特征（即大头畸形伴前额突出、面中部发育不良呈现后凹及鼻梁塌陷、四肢短小、身材矮小、全身管状骨变短增粗）和影像学特征（即方形髂翼，扁平、水平移位的髋臼，骶骨切迹明显变窄，特征性股骨近端透亮度增加，从L1向L5进展的腰椎椎弓根间距变窄），可对大多数ACH患者进行临床诊断［6］。

1.2 遗传学诊断 ACH主要由FGFR3致病性错义变异体引起，在98%～99%的ACH患者中发现Gly380Arg（c.1138G>A）变异体，在1%的患者中发现Gly380Arg（c.1138G>C）变异体。大约80%的ACH患儿由新发变异引起，其余20%由常染色体显性遗传所致。故对于临床或影像学上怀疑ACH的患者，可考虑进行分子遗传学检测以确诊。

2 ACH患者的全生命周期管理

本声明与我国的共识均推荐对ACH患者进行全生命周期的监测和管理，并使用ACH特有的生长参数登记表（身高、体质量和头围）对患者进行纵向监测［7-10］，及时发现颅腔积液、脊柱畸形、膝内翻、肥胖等不良症状和体征，从而做到及时干预，以预防并发症。因ACH患者四肢关节等部位的疼痛发生率较高，且发生率随年龄增长而增加，故需在每次体检时进行疼痛监测［11-12］。另外，应引导患者采取健康的生活方式，强调适度活动和健康饮食［13-17］，从而预防肥胖引起的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、膝内翻、椎管狭窄和脊柱前凸等［18］。本声明还强调可使用双能X线骨密度仪进行体脂百分比的评估［19］。此外，ACH患者多伴有各种并发症及后遗症，生活质量较差，不仅给其生理和心理带来巨大负担，还对其家庭产生不同程度的心理影响［20］。在随访过程中，应对患者及家属提供心理咨询，使其保持积极心态［13-14，20-23］。

2.1 婴幼儿期 因ACH患者寿命与并发症的数量和严重程度有关，而一些并发症是可以在早期干预的，故定期随访监测十分重要，尤其是两岁前的监测［21，24-25］。具体如下：（1）婴儿期应根据国家免疫规划定期接种疫苗［26］。（2）随访时叮嘱患儿父母使用登记表记录具体的生长参数［9］。胎儿期可观察到头围增大（第97百分位以上）、股骨缩短（第5百分位以下）和三叉戟手［18］。在出生第一年应每月监测一次头围［10，14，27］，合并脑积水或颈髓受压等其他症状和体征快速进展时需进行神经外科评估［25］。（3）应由专业医生使用ACH特异性筛查工具来评估患者粗大、精细运动和早期沟通能力。（4）若观察到患儿生长发育迟缓，应对其头部和脊柱进行磁共振成像（MRI）检查和评估（因婴幼儿发生枕骨大孔狭窄的风险高于年龄稍大的儿童及成年人，故建议例行MRI筛查至少持续到 3岁）［14，24，28-29］。（5）给予家长关于患儿看护的意见，包括避免被动的头部运动、避免过早坐立，选择合适的汽车座椅及婴儿车等［13，30-31］。（6）定期评估颈髓压迫程度（包括运动退化或行为动作发育迟缓、呼吸暂停、吞咽困难、营养不良、肌肉阵挛、四肢反射异常或减弱）［13，21，24，32］。若婴幼儿颈髓连接处脊髓受压，可出现中枢性睡眠呼吸暂停。为了减少颈髓连接处的脊髓受压，在婴儿早期应注意头颈部的护理，在此期间不应使用坐姿行走器或婴儿吊带等辅助工具［18］。（7）监测有无言语发育迟缓及OSA的发生。如果发现患儿存在言语发育迟缓，应将其转到耳鼻喉科进行全面评估，并对其进行言语治疗。当怀疑婴儿有呼吸问题时，应在出生1年内完成多导睡眠监测，以确定是否存在睡眠呼吸障碍［13，14，21，33-34］。我国共识还强调若患儿发生中枢性呼吸暂停次数增多，则可能存在颅颈交界区狭窄，需要监测患儿是否存在OSA。对于确诊患者应尽快完善夜间多导睡眠监测［3］。（8）ACH患者面中部发育不良、咽鼓管短小及扁桃体肥大等使其常伴有听力损失和中耳疾病，故建议在ACH患儿出生后尽早对其听力问题进行全面评估［13-14，35］。（9）定期对患儿进行脊柱发育监测及牙齿评估［21，36-38］，胸腰椎后凸在婴儿期较常见，一经发现，应定期对患儿进行X线检查，监测其病情进展，并及时对其进行治疗［37，39-40］。对疑似ACH的婴幼儿无须常规进行全面的骨骼检查［21，41-44］。（10）若患儿存在疼痛或乏力等症状，应及时进行临床评估，以明确原因。此外，本声明与我国共识均认为应关注患儿的心理健康，应为患儿提供合适的教育和社会环境，使患儿更好地适应学校和社会［3］。

2.2 儿童及少年期 对于儿童及少年期的ACH患者：（1）建议使用ACH特有的身高、体质量和头围生长图，对ACH患儿的生长和体质指数（BMI）进行纵向监测；（2）因ACH患儿存在不同程度的行为动作发育迟缓，故建议对患儿生活中的某些辅助设备进行适当改造，以最大限度地帮助其提高行动独立性［12，27-28，39，41，45］；（3）四肢关节等部位的疼痛可能发生在ACH患儿一生中的各个阶段，故在每次体检时均应加以监测；（4）培养ACH患儿养成规律运动及健康的饮食习惯，保持其身体有适当比例的脂肪、足够的肌肉力量，从而确保动作的灵活性等；（5）在定期体检时注意脊柱后凸、椎管狭窄、膝内翻、中耳积液、言语发育迟缓、OSA、牙齿发育异常等问题，做到及时发现、尽早处理。

2.3 青春期及成人期 因超重和肥胖问题在ACH患者的青春期十分常见，故在青春期应注意使用生长参数登记表监测体质量，建议使用ACH专有生长曲线评估体质量，并在临床访视中结合营养状态和BMI进行评估（生长期建议每年随访，成年期建议每两年随访），积极开展健康饮食指导、运动指导及心理疏导，使患者保持健康的生活方式［3］。本共识还指出对于成年期患者要重点注意以下几点：（1）若患者出现持续腰背痛，并伴有神经系统症状，如跛行、肌肉痉挛、行走距离减少、膀胱或肠道功能障碍，可能与椎管狭窄有关，应考虑对整个脊柱进行MRI扫描，发现问题及时治疗［46-49］；（2）当患者表现为OSA时，应进行夜间睡眠监测［50］；（3）定期监测患者血压（当肘关节挛缩或上肢肢体近端异常妨碍测量上臂时，可选择测量前臂血压）［51-53］；（4）因早发性听力丧失的风险较健康人群增加，需在更早的年龄对患者进行常规听力筛查［35］；（5）定期评估是否有肢体疼痛及其对日常生活的影响［11-12，46］；（6）对有需求的患者提供遗传咨询。

2.4 妊娠期 本声明认为临床医生应为夫妻任何一方患有ACH的家庭提供孕前评估、孕期体检、产前筛查、分娩管理、产后护理等，具体包括：（1）由医疗机构对ACH妇女进行孕前评估，告知影响其妊娠和分娩的因素。（2）建议孕妇在胎儿可能存在ACH风险时，立即进行产前咨询。（3）整个妊娠期间应进行定期评估，并完善呼吸功能及超声心动图等相关检查，以评估孕妇的呼吸、心脏状况。（4）若夫妻中任何一方患ACH，建议孕妇在孕期定期进行产科超声检查。（5）对高风险胎儿（如有ACH家族史、父母一方或双方患病、曾孕有ACH胎儿史、胎儿超声提示ACH可能等）进行产前诊断。推荐通过绒毛膜绒毛取样术或羊膜腔穿刺术检测是否存在FGFR3致病性变异，或利用从母体血液中提取胎儿的游离DNA进行无创产前筛查。我国专家建议在孕9～13周行绒毛穿刺，或于孕17～22周行羊膜腔穿刺获取胎儿DNA，以家系中已知的FGFR3基因致病性变异为基础行胎儿基因检测［3］。（6）临床医生应为确诊ACH胎儿的父母提供心理支持和后续胎儿管理的建议［13，54］。（7）ACH不会增加孕妇早产的风险，但由于ACH患者的骨盆特点，可能需要提前终止妊娠。若孕周小于32周，需对比胎头及孕妇骨盆大小，根据预期的头盆比例决定分娩方式；若孕周大于32周，建议剖宫产，并根据患者临床情况制定剖宫产时间。（8）患有ACH的孕妇血容量往往低于健康孕妇平均水平，故分娩时即使出现中度失血也可能造成血液的血流动力学异常，因此建议在配备重症监护设施、先进气道设备及能快速获得血液制品的医院分娩，同时应注意根据病情及时补充液体及血液制品［55］。

3 ACH患者临床问题管理

3.1 身材矮小 ACH患者普遍存在身材矮小，给其生理和心理带来了一定负担。生长激素治疗儿童ACH的疗效一直存在争议，其长期疗效尚不清楚。本声明指出生长激素治疗对患儿生长速度的影响在治疗的前24个月较明显，而对身体比例失调的影响尚不明确。针对不同地区患者需求，可进行相应肢体延长术治疗。下肢延长术可增加腿长、纠正下肢移位、改变躯干下肢比例，提高生活质量；肱骨延长术可以增加手臂长度，从而改变躯干上肢比例，改善功能，提高自我护理能力［56-57］。目前手术指征、手术方法、首次手术时间尚无明确定论，因此肢体延长术前应由多学科团队对患者进行详细检查和评估，以考虑和平衡患者所有功能、生理和心理问题［56，58-59］。肢体延长术并发症和后遗症包括足下垂、残留的腓总神经麻痹、膝关节和踝关节外翻畸形、骨折、踝关节挛缩及骨骼延迟愈合或不愈合等。在肢体延长术前须进行全椎、颈、颅底MRI检查，以降低麻醉和手术过程中颈部过伸导致脊髓损伤的风险，还应特别注意对气道通畅性、颈部活动范围、打鼾或睡眠呼吸障碍史的评估［60-62］。由于ACH患者嘴巴小、舌头大、鼻孔窄、面中部发育不良、腺样体肥大、颈部短而头颈部活动受限，麻醉难度大，且可致严重并发症，故在我国并不推荐。

3.2 枕骨大孔狭窄 枕骨大孔狭窄是一种常见的ACH并发症，ACH患儿枕骨大孔外观常呈“钥匙孔”状，因此延髓呼吸调节中枢发生缺氧性损伤的风险相对较高［24-25］。故婴幼儿期应定期进行神经系统病变的询问及检查评估，必要时进行颅颈交界区计算机X线断层扫描（CT）、多导睡眠监测等，建议由神经科、呼吸科医师进行综合评估。MRI是判断ACH患儿颈髓是否受压的首选检查，建议在无症状的ACH婴儿出生后的第1个月对其进行MRI扫描以评估颈髓交界区和枕骨大孔大小［24，27，32，63-68］。对患 ACH 的婴儿和儿童进行颅颈MRI检查时应包括全脑成像。根据具体情况进行分析鉴别，处理措施如下：（1）若患儿为无症状脑室扩大则无须治疗［67］。（2）若患儿存在神经系统异常，要除外颈髓受压，应根据MRI检查进一步评估［24，69］。患儿一旦经MRI证实存在颈髓受压，无论有无相关症状或体征，均应进行神经外科相关评估［24-25，64，70］。（3）枕骨大孔减压术适用于伴或不伴脊髓MRI信号变化的有症状的颈髓受压患儿［24，64，66，70］，需根据临床症状与体征和放射检查、多导睡眠图等综合评估手术风险。我国共识指出患儿颅内压增高可行脑室腹腔分流术，颅颈交界区受压可行枕下减压术［3］。（4）ACH的大龄儿童和成人的上颈髓中，MRI信号改变常不伴枕骨大孔狭窄，通常不需要干预［70-71］。

3.3 脊柱问题 早期无支撑坐立是导致椎体楔形变、脊柱后凸和椎管狭窄的主要因素，故无须过早对患儿进行独坐练习［18］。颈、胸椎椎管狭窄的早期症状通常表现为背痛及臀部疼痛，当出现神经系统症状（如下肢无力、运动能力受损、大小便改变、病理反射等）时，需进行MRI检查［46-47，72］。胸腰椎狭窄可导致神经源性跛行，可采取减轻体质量和物理治疗等保守治疗方式，若保守治疗无效则考虑手术［14，39］。在初次进行脊柱手术减压时，考虑到椎板切除术后脊柱持续生长可导致脊柱后凸，故骨骼未成熟的ACH患者初次进行脊柱减压术时应对脊柱进行融合和稳定［47］。为了防止骨骼成熟的ACH患者术后脊柱后凸复发，当行超过5个以上节段或跨越连接区的脊柱减压术，或出现脊柱矢状位排列不良（包括胸腰椎后凸）时，需对脊柱进行融合和稳定治疗［36，47，49］。我国的共识还指出腰椎正侧位X线片发现固定结构大于30°，或明显的楔入及明显的椎骨移位时，应佩戴改良胸腰骶部支具进行治疗［3］。

3.4 膝内翻 膝内翻可导致步态不稳或活动性疼痛。本声明推荐在患者俯卧位、仰卧位和站立位时进行下肢活动能力的临床评估，分析胫骨内旋、外翻、肢体稳定性及关节屈曲等情况［21］。通过下肢立位X光片评估下肢是否存在成角畸形［73-76］。患者的膝内翻不宜使用支具治疗。膝关节周围持续疼痛、稳定性差、伴有影响生活的步态改变是膝内翻的主要手术指征［21，73］。对于膝关节外侧疼痛，特别是在无成角畸形的情况下，建议行MRI检查排除盘状半月板的存在［77-79］。下肢对位不良可通过截骨术或引导生长术矫正［80］。若患者合并枕骨大孔狭窄，在手术过程中进行气管插管或面罩通气时，可应用可视喉镜或现成的气道辅助设备来避免或减少头颈部活动。矫正的时间和方式应根据症状、严重程度、生长模式及生长空间等进行调整［21，81］。

3.5 颌面部相关问题 （1）本声明建议将评估耳膜情况、听力情况作为定期复查时的常规项目，以及时发现并纠正耳部相关问题［14，35］。（2）慢性咽鼓管功能障碍导致的中耳积液和传导性听力丧失是ACH患者常见症状，也是患儿语言交流能力发展受限的原因之一［35］。当中耳积液持续3个月以上且有听力丧失时，建议放置鼓室造瘘管或使用助听器治疗［21，82-84］。（3）中耳颈静脉球高位多见于ACH患者，在进行鼓膜切开术或其他耳科手术之前，应仔细检查颈静脉球高位的耳镜征象［63，85］。（4）对于上颌弓发育不良的患儿，需评估其是否需要接受正畸治疗［86］。（5）若ACH患者在咽部术后残留OSA，可考虑行上颌正畸扩张和上颌非术前牵引，以增加上气道容量［87-88］。（6）ACH患者通过Le Fort Ⅰ或Le FortⅢ截骨术完成骨生长后，可以考虑进行正颌手术矫正颌面部发育不良［89］。

3.6 呼吸问题 ACH患者由于面中部发育不良，OSA发病率较高。部分患者由于存在小胸廓，导致肺顺应性降低，从而引发限制性肺疾病，出现氧饱和度降低、慢性低氧血症［3］。在婴幼儿中，若颈髓交界处脊髓受压，可导致中枢性睡眠呼吸暂停。上气道梗阻和OSA多见于ACH儿童期。婴儿可表现为呼吸暂停或周期性呼吸过度、呼吸困难、难以平躺入睡、频繁醒来、喂养困难、咳嗽。长期睡眠紊乱可影响患儿身高的增长、增加日间活动中发生各种意外事件的风险，长期反复的缺氧状态还会增加肺动脉高压和肺源性心脏病的发病风险［90］，故及时识别ACH患儿有无OSA的临床表现十分重要。因此建议应在2岁前完成夜间多导睡眠图等睡眠监测［14，34，87，91-94］，同时进行耳鼻喉科、呼吸科等多学科团队会诊综合评估患者面中部发育不良的严重程度、扁桃体肥大程度和鼻腔通畅程度。无创正压通气可用于治疗OSA，对于OSA伴有扁桃体或腺样体肥大时，建议手术治疗［18］。扁桃体切除术和腺体切除术是儿童期OSA的一线治疗方法，应于术后2～4个月复查多导睡眠图，以评估患者状态。可通过后续睡眠监测确定患者是否有持续性或复发性疾病［34，91，93-94］。对于腺体扁桃体切除术后仍有持续性OSA的成人，可经评估后进行额外的气道手术［34，87］。上气道术后残留OSA的ACH儿童，应接受持续气道正压治疗等替代治疗［91-92］。可采取避免被动吸烟、避免接触呼吸道感染者、用单克隆抗体预防呼吸道合胞病毒等方法降低呼吸道感染的风险，从而减少期间发生呼吸衰竭风险［93］。

本声明是基于现有证据对ACH患者在其整个生命周期的管理和涉及的各相关专科领域诊治流程达成的共识。社会给予系统的医疗保健及宣传支持对ACH患者及其家庭十分重要。因此，除了了解ACH的诊断以外，还应对ACH各种并发症做到及早发现、及时治疗、全面管理，并予以心理咨询，以最大限度地减轻患者及其家庭的负担，延缓并发症的发生、发展，提高患者生活质量，降低致死、致残率。

作者贡献：孙文文参与文章撰写、文献查阅、文章设计；刘晶参与文献查阅，对文章内容进行批评性审阅及补充；孔德先参与文献查阅，对文章内容进行审阅；张智敏参与文献查阅，对文章内容进行审阅；马慧娟参与文章指导与设计，对文章内容进行批评性审阅及补充。

本文无利益冲突。