血管支架治疗透析相关中心静脉疾病研究进展*

王昭力,于洋,付平,陈宇

(1.四川大学 建筑与环境学院 生物力学工程实验室,成都 610065;2.四川大学华西医院 肾脏内科,肾脏病研究所,成都 610041;3.四川大学华西医院 介入诊疗中心,成都 610041)

0 引言

健康血管通路和充足的静脉血流对终末期肾脏病患者(end-stage renal disease, ESRD)的维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)质量十分重要,而中心静脉疾病(central venous disease, CVD)是透析患者常见的血管疾病,会导致静脉血液回流、静脉高压、透析通路失功等。介入治疗是CVD的主要治疗手段,包括经皮血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty, PTA)和经皮支架植入血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty with stent placement , PTS),PTS常在PTA失效时使用,通过在病变处植入支架达到疏通血管通路的作用。本文主要就血液透析相关CVD及血管支架的研究进展进行回顾。

1 透析相关CVD的临床背景

CVD指中心静脉的管腔狭窄大于50%至完全闭塞。由于临床上透析通路的构建基本都位于上肢或颈部血管,所以与透析相关的CVD主要发生在胸部中心静脉,其与静脉内皮产生的过度增殖有关。血管内壁的损伤可能来自中心静脉导管的插入和留置以及异常的血液流动。在有中心静脉置管史或存在维持性血液透析通路的人群中,CVD患病率可达30%～50%[1-2]。长期留置中心静脉导管会造成静脉管腔面积减小,导致静脉高压和静脉回流受阻[3]。此外,透析动静脉瘘会使静脉内血流流量大幅增加,达到患者无内瘘状态下的4～10倍,前臂AVF血流量通常在500～900 mL/min,上肢AVF通常在900～1 500 mL/min[4-5]。高速高压下,静脉的血管壁会扩张、增厚以适应新的环境。而在静脉动脉化的过程中,在血管交汇处更易产生湍流,如左右头臂静脉的交汇处,以及锁骨下静脉与颈内静脉的交汇处。此外,受肌肉、筋膜或骨性结构包绕处的静脉更易出现狭窄性病变。

CVD早期多无明显的临床表现,约有50%的患者症状明显[6]。最常见的为与狭窄同侧身体的水肿(多发生在上肢、颜面、胸部等),伴随压痛、红疹、胸腔积液等[7]。症状严重程度和发生部位常取决于病变发生的位置,一般越接近右心房,其症状越严重。此外,侧支静脉的丰富程度也影响临床表现,同时CVD也会导致侧支静脉的[8]发展和增加。

透析通路的狭窄或闭塞严重影响ESRD患者的生存率,其治疗方案应满足安全缓解症状并维持透析通路的长期功能。由于CVD的发生位置主要在胸腔内,手术难度高且创伤大。因此,其主要治疗手段是经皮血管成形术,包括PTA和PTS。

PTA使用球囊在血管较窄处进行扩张,是治疗CVD最基础的介入治疗手段。由于PTA治疗的低通畅率,通常会进行多次的再介入以保证血管通路的正常功能。为保证血管的长期通畅率,PTS应运而生,通过在病变处植入支架以提供长期支撑。2019年发布的KDOQI指南建议,当PTA术后存在>50%残留狭窄或在术后3个月内再发狭窄时,应考虑实施PTS[9]。目前临床上应用的血管支架有金属裸支架和覆膜支架。治疗CVD常用的金属裸支架有Wallstent (Boston Scientific, Natick, MA)、Smart (Cordis, Johnson &Johnson, Miami, FL)、MemothermTM(Bard, Tempe, AZ)等,金属裸支架治疗中心静脉疾病的3、6、12个月的初级通畅率分别为63%～100%、42%～89%、14%～73%,累积通畅率分别为73%～100%、55%～100%、31%～97%[10]。常用的覆膜支架有FLUENCY®(Bard, Tempe, AZ)和VIABAHN®(W. L. Gore and Associates, Flagstaff, AZ)等,覆膜支架治疗中心静脉疾病的3、6、12个月的初级通畅率分别为40%～100%、32%～100%、32%～56%,累积通畅率分别为70%～100%、55%～100%、39%～100%[10]。PTS失效的主要原因在于植入处的内膜过度增生,导致支架内再狭窄。PTS的长期通畅率要优于PTA,但临床试验结果显示出较大差异性,这取决于支架的种类、材料、介入方式和技术等多种因素。

2 透析相关CVD的血管支架选择与研发进展

基于血管疾病特点与临床诊疗效果,理想的血管支架需要满足以下基本要求:首先,需要有良好的组织和血液相容性,不会引起生物体的不良免疫反应,若为可降解支架,降解产物须无毒无害,能够被生物体吸收或代谢;其次,具有良好的力学性能,支架需要提供足够的径向支撑力以保持管腔通畅,同时要有足够的柔顺性,以适应迂曲的血管,确保不会发生严重变形或断裂;此外,支架的构型要符合正常血管的生理学特点,在防止平滑肌细胞过度增殖的同时,还需留有空间给内皮细胞贴壁生长,使支架内皮化;最后,支架原材料需来源广泛且易于加工,适宜规模生产,以满足不同的临床需求[11]。

静脉的血管壁比动脉的薄,抵抗外力的能力更弱,更易发生大的变形,且生理结构更加迂曲。因此相比于动脉支架,在选择静脉支架时应更多的考虑支架的扩张率,保证支架植入后不发生位移,其弯曲柔顺性能也应更优。由于静脉沿途所受的外力不均匀,除了整体的抗压性能,还需考虑支架的局部抗压性能[12]。

2.1 不可降解支架

临床上常用的不可降解血管支架主要包括金属裸支架、覆膜支架、药物涂层支架等。金属或合金类支架材料一般有:316L不锈钢、镍钛合金、钽合金及钴合金等[13]。316L不锈钢具有较高的强度和硬度,用于球囊扩张血管支架,其生物相容性和抗腐蚀性较好,加工简单、成本低,因此,在冠脉和外周血管的应用十分广泛。在CVD的治疗中,球扩式支架更易变形、迁移,使用率低,而自膨式支架的使用较广泛。第一代自膨式支架为钴合金支架,其具有良好的生物相容性和抗腐蚀性能,能在X光和核磁共振下显影,且强度高于316L不锈钢,在保证相同径向支撑力的条件下,其支架杆直径可减小20%[14],提升了支架的柔顺性,使其更适合于柔软迂曲的静脉。如治疗外周血管狭窄的 Wallstent 支架[15],其编织构型以及材料特性带来的高柔顺性,使其适用于治疗静脉疾病,对于下腔静脉非血栓性疾病在4～7年的通畅率可达90%,而血栓性疾病的通畅率也有74%～94%[16];第二代自膨式支架所用的材料为镍钛合金,其具有良好的形状记忆效应和超弹性,单程形状记忆效应与超弹性应变量均能达到8% ,而普通金属应变量仅在 0.5% 以下[17];其具有优良的耐疲劳性能和核磁共振兼容性,且生物相容性和抗腐蚀性比316L不锈钢更好,但由于其形状记忆特性,在狭窄血管内释放可能会过度扩张产生高应力,导致血管损伤,从而引起支架内再狭窄[18]。

金属支架长期存留在血液中无法避免出现金属腐蚀、金属离子沉积体内、血管内凝血系统激活、平滑肌细胞增生等问题。为降低血管支架内再狭窄的发生率,许多研究提出对医用金属支架材料表面进行生物化改性处理,提高其血液相容性和生物稳定性。

覆膜支架是在金属裸支架的基础上,通过缝制或其它特殊工艺在裸支架表面固定与组织相容的薄膜。覆膜的存在可减少平滑肌细胞增生迁移至支架体内,避免支架内再狭窄。同时,血流能够被薄膜限制在支架内,形成血流通道。在透析通路的应用方面,透析通路狭窄的成因之一是血液流速加快和流量增多带来的应力刺激血管内膜和中膜的增生,而覆膜支架能够有效地阻挡血流对血管壁的冲击[19]。但覆膜支架对于极其迂曲的血管,易造成血管损伤,同时存在阻挡重要分支血管血流的风险,在治疗假性动脉瘤时,可能导致瘤内的细菌感染[20],这些因素限制了覆膜支架在外周静脉的应用。

除覆膜外,还可通过在支架表面增加药物涂层提高支架性能。药物洗脱支架由支架平台、载药基质和药物或生物活性因子三部分构成。

药物洗脱支架中,载药基质通常采用高分子聚合物。而在药物选择上,根据其作用机制可采用免疫调节剂如:雷帕霉素及其衍生物(佐他莫司、依维莫司)、抗肿瘤药物(如紫杉醇)、抗凝剂(如肝素)、抗炎性药物(如地塞米松),此外,还能搭载生物活性因子(如血管内皮生长因子(VEGF)和抗CD34抗体)等[21],在保持支架力学性能的前提下,可实现对药物的控释,同时使用力学手段和药物实现血管通道的重新构建。但也有研究表明,药物洗脱支架会增加中晚期血栓的发生概率[22]。在中心静脉疾病的治疗方面,尽管其支架内再狭窄的机制还未探明,但临床应用显示,相比于金属裸支架,药物洗脱支架能够有效地抑制中心静脉支架内再狭窄,减少靶病变血运重建的间隔时间[23]。

2.2 可降解支架

血管支架长期置于体内会引起内膜的过度增生,导致支架内再狭窄。药物洗脱支架虽然能通过药物进行调控,但在药物释放完毕或涂层降解后,不可降解的部分仍留在体内,易产生内皮功能紊乱、凝血、慢性炎症、血管与支架的机械性能不匹配等问题。对于中心静脉疾病,可降解支架可为血管提供必要时长的径向支撑力,待血管重构完成后,降解成对人体无害的成分并被吸收,避免了支架长期置于体内带来的风险,是一种理想的治疗手段,但要求支架的有效支撑时间与血管的早期重构和晚期重塑的时间之间有较高的切合度。

目前研究应用于可降解血管支架的金属材料有:镁基合金、铁基合金和锌基合金等。镁合金支架的降解产物无毒害,且降解的镁离子可在一定程度上抑制血管平滑肌细胞增生[24]。可降解铁基金属支架多为纯铁,铁基金属支架的降解速率非常慢。为提高支架的降解速率,需要设计制备方法、添加合金元素,新型的方法有粉末冶金法[25]和电铸法[26]等。可降解锌基支架目前仅有动物实验[27-29],还未植入人体,无临床应用。

相较于金属,由人工合成高分子材料构建的支架一般具有更好的生物相容性,在治疗中心静脉狭窄中具有潜在应用价值。可降解的人工合成高分子材料有聚乳酸 (poly-lactic acid,PLA)、聚羟基乙酸(polyglycolicacid, PGA)、聚左旋乳酸(poly-L-lacticacid, PLLA)、聚乳酸一羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)、聚对二氧环己酮(Poly(p-dioxanone),PPDO)、聚己内脂 (polycaprolactone, PCL)、聚乙酰谷氨酸 (polyacetylglutamic-acid, PAGA)等,目前使用最广泛的为PLLA。单一的材料各有优势,若在制造血管支架材料时,将不同可降解高分子聚合物按比例进行混合共聚,即可通过调节比例来改善混合材料的力学和生物学性能。现有技术有静电纺丝[30],皮/芯结构[31]等。但高分子聚合物无法在CT下成像,需要增加额外的标记物。在迂曲的血管中,还会出现输送困难的情况,且未降解完全的支架残片也可能导致血栓的发生。目前聚合物可吸收支架在冠状动脉中遇到许多问题,但由于静脉的尺寸更大且静脉疾病的病理原理不同,支架内血栓发生的概率可能会更小,支架输送的问题会相对简单,但需重点考虑支架能否提供足够的径向支撑力。

2.3 静脉用血管支架

动脉与静脉之间功能、结构、力学性质、血流动力学和病理学等特征都有很大不同。理想的静脉用血管支架在维持较大径向支撑力的同时,需有足够的柔顺性来平衡,使支架贴合血管形状,不发生支架扭结和横截面面积减少。然而,当前基于动脉系统设计的血管支架为刚性,易造成支架贴壁不良和血管无法弯曲。近年来,正式上市的静脉用血管支架主要包括VENITI®ViciTM(Veniti inc., St.Louis, MO, USA)、Zilver®VenaTM(Cook, Bloomington, IN, USA)、AbreTM(Medtronic, Minneapolis, MN)、Sinus-Venous®(OptiMed, Ettlingen, Germany)、VenovoTM(Bard Peripheral Vascular Inc,Tempe,USA)等,上述支架均基于髂静脉设计,临床表现良好[32-35],且长度、直径、径向力和柔顺性均优于传统动脉支架,满足闭塞静脉再通的需求,可为中心静脉疾病的治疗或中心静脉专用的支架设计提供参考。

应用于血液透析通路的支架COVERATM以镍钛合金为基底,覆膜材料为聚四氟乙烯(ePTFE),有直型和喇叭型两种构型,直形支架用于流出血管直径等于或小于流入的血管,喇叭形支架用于流出血管直径大于流入的血管。支架中间和两端有钽金属示踪标记,螺旋支柱和斜角桥使其更适应弯曲、压缩和扭转。一项针对64例移植物内瘘失功患者植入COVERATM的临床研究显示,干预6个月后初始通畅率为73.6%,效果良好[36]。

因静脉为弹性血管,管径较大且血流速度较慢,易导致静脉血栓形成;理想的静脉支架在保持恰当的生物力学性能之外,还需要涂层药物或采用可降解材料,使得远期静脉恢复至生理状态。研究符合静脉力学特性的载药生物可降解支架,今后可能会显著地拓展PTS在透析相关静脉疾病中的应用价值。

3 展望

CVD的发病机制尚不明确。作为症状性CVD的主要治疗手段,PTA与PTS治疗仍面临术后血管再狭窄等问题,需要反复介入干预以维持通路通畅。新型器械,如新型药涂球囊及高压球囊在治疗CVD患者复发性狭窄中的远期疗效尚需进一步验证[37]。现有的血管支架多基于动脉特征设计,在径向支撑力、柔顺性、支架-血管相互受力方面的综合性能尚不理想,是导致支架内再狭窄和影响远期通畅性的重要因素。将基于支架内血栓形成、内膜增生、血管重构等机制的药物涂层支架、生物可降解支架引入静脉疾病,研发符合CVD力学特点的新型支架,将有助于改善PTS的远期疗效。