帕金森病病人肠道菌群紊乱的非药物干预研究进展

陈雪秋，白秀兰，田晓曼，尹安春，何 芳

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是中老年常见神经系统退行性疾病，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常为主，伴随广泛的非运动症状如胃肠道功能紊乱、睡眠障碍、嗅觉障碍等。其中胃肠道功能紊乱如腹胀、便秘等早在运动症状出现前就已存在，便秘更是早在患病前15年就已存在[1]。胃肠道症状严重影响PD病人日常生活，引起焦虑、抑郁、睡眠障碍等问题甚至影响PD药物吸收[2]。近来研究发现PD病人存在肠道菌群紊乱的现象，表现为肠道菌群多样性降低，具有抗炎效应和神经保护作用的菌群及其代谢物丰度减少，导致肠道发生PD样病理改变。同时经肠道微生物肠-脑轴引起中枢神经系统发生病理改变，更恶化PD症状甚至强化PD发病过程[3-4]。因此，调节肠道菌群，缓解PD病人临床症状对其意义重大。目前基于肠道菌群紊乱的非药物干预手段逐渐兴起，现就饮食、微生态调节剂及粪菌移植等干预手段对PD病人的影响及目前存在的挑战进行综述，以期为临床护理人员应用新兴手段纠正PD病人肠道紊乱状态、缓解症状、改善生活质量提供参考。

1 饮食干预

饮食是影响肠道微生物及代谢功能的最大因素，甚至在1 d内即可使肠道微生物组发生变化，几天内稳定肠道菌落[5]，并通过肠道微生物肠-脑轴影响中枢神经系统功能，从而参与PD发病及预后[6]。目前已开始探索适合PD人群的饮食模式，如地中海饮食模式(mediterranean diet,MD)、生酮饮食模式、MIND益智饮食模式等等，由于MD模式营养均衡，抗炎指数高，具备了稳定肠道菌落、减少炎症反应、延缓脑部衰老的优势，因此颇受青睐，有望成为PD病人的主要治疗饮食。

1.1 MD模式与PD发病率 MD模式提倡使用橄榄油等含不饱和脂肪酸的植物油代替动物油，减少红肉摄入量，增加适量鱼类、红酒及咖啡摄入，强调食用足量蔬菜、水果、豆类、坚果类食物，目前研究发现MD模式可能与前驱期帕金森病(Prodromal Parkinson′s Disease,PPD)或PD发病率降低有关。希腊一项针对老年人口的队列研究采用半定量食物频率问卷(FFQ)评估老年人饮食模式，并计算其地中海饮食依从性得分，得分越高证明MD依从性越高，结果显示MD模式依从性评分每增加1分PPD风险就会降低2%，此外相比最低四分位参与者，最高四分位参与者的PPD风险更是降低了21%，提示坚持MD模式与老年人PPD风险呈负相关[7]。但研究者表示并不是所有PPD都会发展成临床PD，因此对PD发病率的影响仍不明确。最新系统评价通过对两项大型队列研究进行分析后表示，MD饮食模式使总体PD发病风险降低25%，其中MD高依从性人群PD发病风险降低26%，中等依从降低23%[8]。与荷兰一项长达14年的前瞻性研究结果一致，即MD模式是一种保护性因素，对MD依从性越高，PPD或PD发病率就会越低[9]。而这可能是因为MD模式通过介导肠道菌群及其代谢物，维持肠道良性循环，减少肠道及中枢炎症反应，进而降低了PPD或PD发病率[8]。瑞典一项队列研究更是通过对47 128名参与者进行20年随访后发现，自病人65岁以后，MD模式与PD呈显著的负性相关关系，即MD模式依从性得分每增加1分，PD风险就会降低29%[10]，提示该饮食模式在老年人群体中效益巨大，这可能与病人65岁以后PD发病率逐渐升高，因此对MD模式的收益更高有关，也可能与老年人对MD模式的高依从性有关[11]。

1.2 MD模式对PD肠道菌群的影响 MD模式可以修复PD病人肠道屏障功能，增加肠道微生物的多样性，从而稳定肠道菌落，有效缓解PD病人运动及非运动症状[8]。一项研究通过对PD病人进行5周的MD模式干预后发现，干预后MD组病人肠道菌属比例发生积极改变，便秘及消化不良等胃肠道症状完全缓解[12]，提示短期MD干预即可改变PD病人肠道菌属，对胃肠道功能产生积极影响。由于MD模式富含多酚、类黄酮等抗氧化成分，故可有效减少肠道及中枢神经系统的炎症及氧化应激反应，改善认知情况，延缓PD进展，提高生活质量。Paknahad等[13]对PD病人进行10周的MD模式干预后，首次发现PD病人认知能力显著改善，主要表现为执行力、专注力、注意力增加及记忆缺陷的改善，这一发现强调了MD模式可以通过微生物肠-脑轴影响大脑神经系统，进一步表明了饮食对PD病人治疗的重要性，但该团队未监测到病人运动障碍的变化[14]，未来应进一步探究MD模式对PD人群运动症状的影响。此外，相关研究发现，MD干预后PD病人日渐过度嗜睡及抑郁等药物治疗引起的并发症显著缓解[10-11]，日常生活能力及其相关生活质量明显提高[10,15]，因此MD模式对PD病人的非运动症状改善毋庸置疑。此外，相关研究表明，高纤维食物可以增加生产短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)的有益菌种，而SCFAs可以调节胰岛素活性，减少胰岛素抵抗，有效调节PD病人血糖水平[16-17]，因此MD模式还可降低PD共病糖尿病及心血管病风险。

1.3 MD模式在临床实践中的问题和挑战 MD模式在PD发病及预后方面都提供了积极影响，可以有效减少PPD症状及PD发病率，尤其在改善非运动症状方面疗效突出。但目前该模式仍存在诸多争议，例如富含植物性食物和鱼类的“谨慎饮食结构”也使PD发病风险降低了22%。因此，学者指出MD模式的益处可能源于其特定的饮食成分，如不饱和脂肪酸，维生素及抗氧化剂等，符合一定健康饮食指数的饮食都会给PD病人带来效益，而并不是特定饮食模式形成了积极影响[11]，因此未来还需更多实证研究探究该模式对PD人群的独特优势。其次，研究发现，MD模式干预可以导致体重减轻，BMI降低，而这可能会增加PD病人营养不良的风险，因此医护人员在应用该饮食干预前应整体评估PD人群的营养状况，个性化调整饮食模式。此外，MD模式在神经病学临床研究中的依从性并不高[8]，这可能是不同文化环境所导致的饮食差异，目前未有报道探究我国PD人群对MD模式的依从性，关于MD对我国PD人群的影响也鲜见报告，未来需探究我国PD人群对MD模式的受益程度。护理人员应根据目前MD模式等符合健康饮食指数的饮食模式探索更多适应本国风土人情的饮食结构，以期能为PD病人提供健康饮食指导。

2 微生态调节剂干预

微生态调节剂主要包括益生菌、益生元及合生元，目前已广泛用于各种疾病，包括代谢性疾病、肿瘤、心血管疾病、多种胃肠道疾病及神经系统疾病，包括阿尔兹海默症、帕金森病等[18]。近年来，随着PD肠道菌群紊乱现象的提出，微生态调节剂在PD人群的应用成为了研究热点。

2.1 微生态调节剂对PD的影响 微生态调节剂在调节PD肠道微生态方面效果显著，对便秘症状的改善效果最为明显，总有效率可达93.33%[19]。最早一项随机双盲对照研究显示，补充益生菌、益生元后病人肠道炎症及肠上皮通透性减少，其每周排便次数明显增加，有效缓解了PD病人便秘症状[20]。一项随机安慰剂对照试验对PD伴便秘病人进行4周益生菌、益生元干预后发现试验组病人平均排便次数每周增加(1.0±1.2)次，而安慰剂组则每周减少(0.3±1.0)次，与此同时试验组粪便性状、生活质量及干预满意度也显著优于安慰剂组[21]。随后也有相关研究表示PD病人进行益生元干预后肠道炎症标志物显著降低[22]，提示益生元可能是通过调节肠道菌群减少肠道炎症，进而缓解其便秘，但具体作用机制尚不明确。随着便秘症状缓解，PD病人其他非运动症状也有显著改善，多项研究均发现应用微生态调节剂后病人焦虑抑郁情绪显著缓解，认知障碍明显改善，生活质量及睡眠质量也得到极大改善[21,23-25]，且合生元或益生菌益生元混合补充效果更佳[26]。与此同时，Ibrahim等[27]发现，PD病人补充益生菌后，较安慰剂组，BMI显著提高，而这与益生菌补充增加了具有抗炎效应的结肠细菌代谢物——SCFAs的产生，提高了病人肠道修复能力，从而改善了PD病人营养状况。随着PD疾病进展，PD病人在疾病晚期将面临消瘦、肌肉萎缩等营养不良情况，而营养不良是其认知功能下降的预测因素[17]，因此益生菌补充提高了肠道营养吸收能力对PD病人意义非凡，未来应更多实证研究证明益生菌改善PD病人营养状况的能力。此外，一项鼓舞人心的发现是，益生菌能通过增加SCFAs而提高PD病人胰岛素敏感性[28]。两项双盲随机安慰剂临床对照实验发现[25,29]，益生菌补充可以对胰岛素相关信号通路产生影响，进而影响病人胰岛素活性，这对降低PD病人共病糖尿病及心血管疾病有重大意义。

微生态调节剂对PD病人运动症状的改善仍有争议。研究发现，益生菌补充通过调节肠道菌群显著降低 PD病人肠道炎症水平，并通过肠-脑轴影响中枢神经系统，防止大脑神经元丢失，从而缓解PD病人运动功能障碍[30-31]。随后研究者通过对 PD病人益生菌补充后发现其统一帕金森病评定量表(UPDRS)-Ⅲ评分显著降低，表明益生菌补充可以改善PD病人运动症状[25]，但该结论需谨慎对待，因为有研究通过对PD模型小鼠进行4周益生菌补充并未发现其运动功能向好趋势[32]，临床试验也未监测到PD病人UPDRS-Ⅲ评分与安慰组有差异[27]，因此未来需要更多临床试验确定益生菌是否能缓解PD运动功能障碍。

2.2 微生态调节剂在临床实践的问题和挑战 最近运动障碍学会一项医学综述明确益生菌和益生元对帕金森病非运动症状是“有效的”“临床有用的”且没有安全问题[33]，但同时强调由于益生菌和益生元在许多国家广泛的、非处方性使用，因此 “在没有专门监测的情况下可能会造成使用风险”。研究表明，并不是所有益生菌都有益于病人肠道菌群重建，有些菌种会延迟肠道菌群重建[34]，因此呼吁个性化使用益生菌。在临床实践中，护理人员应指导病人在购买益生菌产品时遵循专业人士意见，购买正确菌种、含足量活性菌的益生菌产品，并严格按照说明书内容保存益生菌产品，防止其活性下降影响疗效。

3 粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)干预

FMT指将健康人群粪便滤液中的功能菌群经上消化道及下消化道途径移植到病人肠道中，重建正常肠道菌群的方法[35]，已广泛用于治疗肠道及肠道外疾病，如炎症性肠病、慢性便秘，代谢疾病如肥胖、自身免疫性疾病等[36]，在 PD中的应用仍处于临床试验阶段。

3.1 FMT对PD病人的影响 FMT在缓解PD病人便秘症状为最佳，临床治愈率高达86%，有效率最高达100%[37]。一项病例报告显示，在FMT后1周，病人Wexner便秘量表评分开始下降，排便时间由治疗前30 min减少到治疗后5 min[38]。不仅如此，多项研究均显示，FMT对便秘症状的疗效持久[37-41]，其中最长约6个月左右[39]，具备了起效快、疗效强、疗效长等特点。与此同时，当病人便秘症状缓解后，其焦虑抑郁情绪、睡眠质量以及生活质量等都有明显改善[41-43]。此外，王纯等[44]研究表明，FMT对PD合并肠易激综合征的病人也有效，经治疗后 Bristol粪便性状评分明显降低，腹泻病人的排便次数显著减少，粪便性状得到改善；便秘病人排便次数增加，粪便干燥程度缓解；且胃肠道症状量表评分明显降低，病人腹痛腹胀、恶心流涎等症状均好转，故FMT是目前改善PD病人胃肠道症状最有前景的干预方法之一。近来Cell杂志研究也表明[45]，相比于益生菌补充FMT可以更迅速缓解抗生素使用引起的肠道菌群紊乱，因此学者推荐将其作为“抗生素佐剂”，以缓解抗生素后的肠道菌群紊乱。

相关研究显示，FMT干预后PD病人H-Y分级和UPDRS-Ⅲ评分均显著下降，震颤明显改善，但其疗效具有一定的时效性[39-40]。Huang等[38]报告，PD病人在接受FMT后的1周，腿部震颤几乎消失，但2个月后病人运动症状开始逐渐恶化，另一项病例报告也表示[41]，对1例因副作用停药的PD病人进行FMT干预后发现，其肠道菌群逐渐稳定，运动症状得到显著改善，但12周后除便秘外其他症状都有所反弹。因此针对FMT干预的时效性问题，需要考虑是否增加给药频次或菌液量以维持其治疗效果。

3.2 粪菌移植在临床实践中的问题和挑战 虽然目前FMT疗效显著，但由于该疗法在PD人群仍处于探索阶段，因此面临诸多亟待解决的问题。首先，不同给药途径会产生不同疗效，我国一项研究通过对15例PD病人分别用结肠镜途径与空肠镜途径两种干预方式，随访观察3个月后发现，结肠镜途径干预病人的疗效更显著、更持久，与此同时当缓解PD病人非运动症状时，仅结肠镜组疗效较佳，且病人满意度更高[43]。但结肠镜途径属于侵入性操作，目前并不知晓PD病人对其接受度如何，在考虑疗效和接受度的情况下，如何选择最佳给药途径是一大难题。其次，FMT对于病人的长期安全性尚不明确，多数研究都出现了呈自限性的不良反应[37,39-40,43]，如轻微腹痛、腹泻、恶心、胀气等，临床专家也提示FMT可能会引发严重的免疫反应，因此需提醒医护工作者对FMT疗法应持谨慎态度，以待进一步研究阐述。此外，在临床应用FMT干预时还需考虑伦理及病人自尊等问题。

4 其他干预

有氧运动可以调节肠道菌落，增加肠道免疫功能，降低肠道炎症，从而维持肠道良性循环，但目前尚无关于PD人群研究证明运动训练可以调节PD病人肠道菌群，因此未来需探究运动训练在调节PD病人肠道微生物方面的能力。此外，针刺治疗[46-47]等传统中医手段对PD病人肠道菌群失调也颇见成效，但仍需更多临床研究证实其有效性。

5 展望

基于肠道菌群失调的多种类型的干预中，饮食模式干预成本最低，是其他一切干预方案的基础，因此针对PD病人开展个性化饮食模式尤为重要。在最佳饮食模式下，联合其他干预手段，最大限度缓解PD病人肠道菌群紊乱，改善其临床症状。然而，在采取新兴技术手段时，临床医务工作者需密切关注干预效果以及不良反应，为后续改进技术提供参考。