越婢加半夏汤联合西医常规治疗对慢性阻塞性肺疾病急性加重痰热郁肺证患者血清氨基酸代谢谱的影响※

潘媛媛 唐志宇 王德群 何转为

(1.重庆医科大学中医药学院2019级硕士研究生，重庆 400161；2.重庆医科大学附属永川中医院肺病科，重庆 402160)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种由吸烟、遗传、空气污染、职业暴露等多因素共同作用所引起的以慢性咳嗽、咯痰、呼吸困难为主要症状的呼吸系统疾病[1]。患者多因细菌或病毒感染致COPD急性加重(AECOPD)，随着病情恶化可能会出现营养不良、细菌性肺炎、呼吸衰竭,重则导致死亡[2]，现已成为我国第三大死亡原因[3]。多数COPD患者为高龄，病情复杂，并常合并多种疾病,治疗时常难以兼顾[4]。中医药治疗COPD具有协同、整体调节的特点，兼具提高疗效、改善症状、副作用少、改善肺通气功能等诸多优势[5]，但相关作用机制研究尚少。代谢组学是对生物体内所有代谢物进行定量分析，拥有整体性、动态性的特征，被广泛运用于中医药现代化研究中，可较全面阐释复方对机体产生的影响。2020年10月至2021年4月，我们采用越婢加半夏汤联合西医常规治疗AECOPD痰热郁肺证患者20例，并与单纯西医常规治疗20例对照，基于代谢组学观察对患者血清氨基酸代谢水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部40例均为重庆医科大学附属永川中医院肺病科AECOPD痰热郁肺证住院患者，采用简单随机法分为2组。治疗组20例，男17例，女3例；年龄50～78岁，平均(66.35±7.53)岁；病程5～35年，平均(13.45±8.48)年；其中吸烟者13例，有粉尘接触史者5例。对照组20例，男14例，女6例；年龄55～80岁，平均(70.90±7.28)岁；病程2～30年，平均(13.90±9.24)年；其中吸烟者10例，有粉尘接触史者5例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014年修订版)》中AECOPD的诊断标准[6]。中医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(2011版)》中痰热郁肺证的诊断标准[7]。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准；年龄46～80岁，肺功能Ⅱ～Ⅲ级；患者自愿参加本研究并签署知情同意书，经过重庆医科大学附属永川区中医院医学伦理委员会审核通过。

1.2.3 排除标准 合并其他导致严重气流阻塞的肺部疾病者,如间质性肺炎、肺癌等；合并有严重心、脑、肝、肾疾病或精神病患者；合并糖尿病、痛风、高脂血症等代谢性疾病者；长期使用免疫抑制剂或其他影响机体代谢的药物者；过敏体质者；处于妊娠期、哺乳期或准备妊娠者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。①注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(重庆华邦制药有限公司，国药准字H20143136)40 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，每日2次；②氨茶碱注射液(河南润弘制药股份有限公司，国药准字H41022266)0.25 g加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，每日2次；③羧甲司坦口服溶液(北京城济制药股份有限公司，国药准字H20044967)10 mL，每日3次口服；④沙美特罗替卡松粉吸入剂(葛兰素史克集团，国药准字H20150325)1吸，每日2次；⑤辅以吸氧、补液、抗感染及支持治疗等。

1.3.2 治疗组 在对照组的基础上联合越婢加半夏汤治疗。药物组成：麻黄9 g，生石膏30 g，法半夏15 g，生姜9 g，大枣12 g，生甘草6 g。日1剂，水煎取汁300 mL，分早、中、晚3次温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗7 d后统计疗效。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后中医症状积分变化情况，参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中相关内容拟定评分标准，主要症状包括咳嗽、咯痰、胸部满闷、气短呼吸困难，按无、轻度、中度、重度依次评分为0、3、6、9分；次要症状包括身热烦躁、咯痰黄稠、口渴欲饮、溲黄便干，按无、轻度、中度、重度依次评分为0、1、2、3分。②比较2组治疗前后生活质量变化情况，分别采用COPD评估测试评分(CAT)[6]及改良英国医学研究学会呼吸困难问卷(mMRC)[6]评分进行评价。③比较2组治疗前后血清氨基酸代谢水平变化情况，包括L-组氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-苏氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-赖氨酸、L-胱氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、缬氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸及L-色氨酸，共18种。④安全性监测，观察2组治疗期间不良反应及心、肝、肾功能变化情况，并随访10个月比较再入院情况。

1.5 疗效标准 根据患者中医症状积分变化情况拟定疗效标准[8]。临床控制：临床症状、体征消失或基本消失，中医症状积分减少≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，中医症状积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，中医症状积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，中医症状积分减少<30%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率95%(19/20)，对照组总有效率85%(17/20)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

2.2 2组治疗前后中医症状积分变化比较 与本组治疗前比较，2组治疗后咳嗽、咯痰、胸部满闷、气短呼吸困难、身热烦躁、咯痰黄稠、口渴欲饮及溲黄便干积分均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后胸部满闷、口渴欲饮、溲黄便干积分低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医症状积分变化比较 分，

2.3 2组治疗前后CAT评分及mMRC评分比较 与本组治疗前比较，2组治疗后CAT评分及mMRC评分均降低(P<0.05)，但2组治疗后组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后CAT评分及mMRC评分比较 分，

2.4 2组治疗前后血清氨基酸代谢水平比较 与本组治疗前比较，治疗组治疗后L-组氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-苏氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸及L-色氨酸水平均升高(P<0.05)，对照组甘氨酸、L-苏氨酸、L-丙氨酸、L-赖氨酸及L-胱氨酸水平均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后L-丝氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清氨基酸代谢水平比较

2.5 安全性监测 2组治疗期间均无明显不良反应发生，心、肝、肾功能均无明显变化。治疗组10个月再入院人均次数0.85次/人，对照组10个月再入院人均次数1.15次/人，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

COPD属于一类慢性消耗性疾病，患者咳、痰、喘等气流受限的症状会不同程度影响进食，故患者常会伴有营养不良的情况[9]，尤其是AECOPD患者出现的几率更高。营养不良会使呼吸肌的功能及结构受到影响，呼吸阻力增加，呼吸效率及换气能力下降，易引起呼吸肌疲劳，从而易致患者出现呼吸衰竭。另外，营养不良可以导致患者免疫和防御能力减弱，致使肺部感染的发生率增加，感染后机体产生应激反应，又可加速机体各种营养物质的迅速消耗，形成恶性循环，最终导致患者死亡率升高[10]。

COPD属中医学“肺胀”范畴，痰热郁肺证是AECOPD常见证型之一。中医学认为，COPD发生主要是因为久病肺虚，痰瘀潴留，导致肺主呼吸功能错乱，气壅于胸，滞留于肺，痰瘀阻结肺管气道，导致肺体胀满，张缩无力，不能敛降而成肺胀，每因复感风热可诱使病情急性发作或加剧。故治疗应以清肺化痰、解郁降气、止咳平喘为原则。我们采用越婢加半夏汤治疗，方中麻黄宣肺平喘，发汗解表；生石膏泄热除烦止咳，与麻黄相配，寒温并用，石膏能制约麻黄温燥之性，使其平喘而不致大汗出，祛散肺中壅滞之邪，清泻肺中郁结之火；生姜化痰止咳；法半夏化痰止呕，消痞散结，与生姜配伍，散饮降逆，除胸中痰饮；大枣、甘草安中补脾，固护中焦。诸药合用，使肺热得清，痰热得化，肺气得降，则咳嗽、咯痰、气喘诸证自除。现代药理学研究表明，麻黄具有解热发汗、镇咳平喘、抗氧化、抗炎抗菌、调节免疫等多重药理作用[11]；石膏具有解热、解痉、中和胃酸的作用[12]；生姜作为药食同源之品，其有效成分姜酮、姜烯酮对呼吸和血管运动中枢有兴奋作用，能促进血液循环[13]；半夏具有镇咳平喘、调节免疫、减压等药理作用[14]；大枣同为药食兼用之品，具有提高机体免疫、调节代谢、改善肠道功能等作用[15]；甘草具有抗炎、抑菌、化痰平喘、抗自由基、调节免疫等多项作用[16]。

近年来，代谢组学作为继基因组学和蛋白质组学之后发展起来的新兴的组学技术，已成为疾病筛查、药物作用机制探究等领域的主要工具，广泛应用于多种呼吸系统疾病的研究中。氨基酸代谢属于整个代谢组学中重要板块之一，氨基酸可用于合成各种酶、抗原、抗体等蛋白质类物质，从而调控机体各种通路、补充营养及提高免疫功能。目前COPD公认的三大发病机制包括炎性反应、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡，而有研究发现氨基酸水平与COPD患者体内营养状况、炎性反应及氧化应激相关[17]。本研究结果显示，与本组治疗前比较，治疗组治疗后L-组氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-苏氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸及L-色氨酸水平均升高(P<0.05)，对照组甘氨酸、L-苏氨酸、L-丙氨酸、L-赖氨酸及L-胱氨酸水平均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后L-丝氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸水平高于对照组(P<0.05)。综合分析发现，2组治疗后甘氨酸、L-苏氨酸、L-丙氨酸及L-赖氨酸水平均显著升高，提示这可能与促进AECOPD病情好转有关。炎症细胞活性与肺部炎症的发生、发展过程有着十分紧密的联系，其通过释放白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)等多种炎症因子加速COPD进程。甘氨酸作为体内最简单的氨基酸之一，可以抑制炎症细胞活性，起到保护肺脏的作用，其主要通过抑制TNF、IL-1产生，促进抗炎因子IL-10生成，减少氧自由基生成的方式来发挥功效。苏氨酸作为人体必需氨基酸，其本身是一种免疫刺激剂，能够促进胸腺的生长及抗体的合成[18]，从而提高细胞免疫防御功能。同时，苏氨酸与甘氨酸能够互相转换，发挥抗炎作用。丙氨酸通过参与“葡萄糖—丙氨酸循环”过程，发挥调节血糖的生理功能，丙氨酸含量增高，葡萄糖水平随之升高，进而提高了机体能量代谢。赖氨酸能提高人体对谷类蛋白质的吸收，促进体内蛋白质合成，增加机体多种免疫细胞、抗体合成，进而改善免疫功能[19]。另外本研究结果还显示，与治疗前比较治疗组联合越婢加半夏汤治疗后还可显著提高L-组氨酸、L-丝氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸及L-色氨酸水平，说明加用越婢加半夏汤后可以综合调理患者营养不良情况。2组治疗后组间比较，治疗组L-丝氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸水平显著高于对照组(P<0.05)，推测这可能也与治疗组联合越婢加半夏汤治疗存在关联。AECOPD患者大多伴有缺氧与二氧化碳潴留，有研究发现色氨酸代谢通路主要参与慢性低氧时的氨基酸代谢，色氨酸水平升高可以有效减轻机体感染情况并改善肺通气功能[20]。AECOPD患者长期经受病痛折磨，可能会合并焦虑、抑郁、认知障碍等多种心理疾患，色氨酸和酪氨酸均与神经递质合成有关，色氨酸是5-羟色胺(5-HT)的生物前体，酪氨酸是形成儿茶酚胺的原料来源，这两种神经递质均能提高神经兴奋性，提供能量供应，有效减轻患者焦虑，当酪氨酸和色氨酸协同作用时，还能够升高人体能量水平[21]。有研究发现，丝氨酸在机体中发挥着免疫调节作用，可以诱导骨髓T淋巴细胞前体细胞向成熟T淋巴细胞的分化和发育，提高机体免疫力[22]。另外本研究结果也显示，2组治疗后中医症状评分、CAT评分及mMRC评分较治疗前均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后中医症状评分低于对照组(P<0.05)。由此推测，越婢加半夏汤可通过调节氨基酸代谢水平，发挥抗炎、抗氧化、提高机体免疫力、增加能量等多种途径而起到改善患者中医症状、提高生活质量的作用，其中与调节L-丝氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸的代谢作用更为密切。

综上所述，越婢加半夏汤联合西医常规治疗AECOPD痰热郁肺证临床疗效确切，可有效改善患者中医症状，提高生活质量，延缓疾病进程，安全可靠，其作用机制可能与调节机体多种氨基酸代谢水平有关。