间歇与持续蓝光治疗新生儿黄疸的疗效及安全性Meta分析

胡才玉，李军文，王红彦，钟璐莹

新生儿黄疸(neonatal jaundice)即新生儿高胆红素血症，指新生儿由于胆红素代谢异常导致未结合胆红素水平升高，从而出现皮肤、黏膜和巩膜黄染的临床症状[1]。该病具有起病急、持续时间长、病情反复等特征，约60%的足月儿会在生后1周内出现黄疸，而在早产儿中这一比例可高达80%[2]。由于新生儿的血脑屏障尚未发育完善，过高的游离胆红素可导致胆红素脑病的发生，对患儿造成不可逆的神经损害。因此，必须对新生儿黄疸进行及时、有效的治疗，从而降低新生儿胆红素脑病的致残率和致死率[3]。蓝光治疗是新生儿黄疸的主要治疗方法，其疗效确切、无创且易操作[4]，但目前针对光照的时间与方法尚无统一规定，且对于持续与间歇光疗的疗效比较仍存在争议。本研究旨在系统评价间歇与持续蓝光治疗新生儿黄疸的疗效及安全性，以期为临床护理决策提供循证参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 文献纳入标准 ①研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。②研究对象：诊断为高胆红素血症的新生儿。③干预措施：试验组采用间歇蓝光治疗，对照组采用持续蓝光治疗。④结局指标：血清总胆红素水平；总有效率；不良反应发生率。

1.1.2 文献排除标准 ①重复发表的文献；②数据不完整，质量差的文献；③无法获取全文的文献；④动物实验。

1.1.3 文献检索策略 计算机系统检索中国知网(CNKI)、CBM、万方(Wangfang Data)、维普(VIP)、PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane library等数据库中有关间歇与持续蓝光治疗新生儿黄疸疗效及安全性的RCT，检索时限均为建库至2022年6月。采取主题词与自由词结合的方式进行检索，中文检索词为持续光疗、间歇光疗、间断光疗、新生儿黄疸、新生儿高胆红素血症；英文检索词为continuous phototherapy，intermittent phototherapy，neonatal jaundice，bilirubin，neonatal hyperbilirubinemia等，并采用文献溯源法，以减少漏检的可能。

1.2 文献筛选和资料提取 由2名研究者按照纳排标准独立筛选文献，并将结果进行交叉核对，如存在分歧，讨论决定或交由第三名研究者协同裁决。资料提取内容：研究作者、发表年份、研究样本量、日龄、体重、干预方法、结局指标等。

1.3 文献质量评价 采用Cochrane系统评价手册5.1.0版提供的文献质量评价标准对纳入研究进行质量评价，包括是否随机、分配隐藏、研究者和受试者施盲、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果及其他来源7个方面，质量评价标准分为A、B、C3级。

1.4 统计学方法 采用Rev Man 5.4软件进行Meta分析。连续性变量采用均数差(mean difference，MD)或标准均数差(standardized mean difference,SMD)表示结果的效应量，二分类变量(有效率、不良反应发生率)采用RR进行合并。首先对各研究结果进行异质性检验，如果P≥0.05，I2≤50%表示异质性可接受，采用固定效应模型进行分析；反之采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过数据库检索获得文献1 823篇，导入Endnote 20.0版进行去重，获得文献1 034篇，进一步排除与本研究无关、综述类、非RCT的文献825篇，然后阅读全文，排除197篇与干预措施、结局指标等不符合的文献，最终纳入文献12篇[5-16]，其中英文3篇[5-7]，中文9篇[8-16]。

2.2 纳入文献基本特征与质量评价 本研究共纳入12篇文献，英文3篇，中文9篇，共纳入黄疸患儿1 676例，其中干预组848例，对照组828例，纳入文献基本特征见表1。由2名研究者采用Cochrane偏倚风险评价工具对纳入的12篇文献进行质量评价，在纳入研究中均采用随机分组方法，2篇[5,7]提供分配隐藏方法，1篇[7]提供研究者盲法，其余研究未明确提供分配隐藏及盲法等方法学信息，因此纳入文献质量均为B级，结果提示纳入研究总体质量尚可。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗后血清总胆红素 11项研究分析了间歇与持续蓝光治疗后血清总胆红素的变化。各研究之间异质性较大(P<0.000 01,I2=84%)，采用随机效应模型合并分析结果显示，间歇蓝光治疗后血清总胆红素水平低于持续蓝光治疗组，差异有统计学意义[MD=-5.06,95%CI(-8.40,-1.72),P=0.003],见图1。

图1 间歇与持续蓝光治疗后血清总胆红素水平Meta分析

2.3.2 总有效率 9项研究对间歇与持续蓝光治疗新生儿黄疸的总有效率进行比较分析。各研究之间异质性较小(P=0.28，I2=19%),故采用固定效应模型进行合并统计，Meta分析结果显示，间歇蓝光治疗新生儿黄疸的总有效率高于持续蓝光治疗组，差异有统计学意义[RR=1.09，95%CI(1.05,1.12)，P<0.000 01]，见图2。

图2 间歇与持续蓝光治疗新生儿黄疸的总有效率Meta分析

2.3.3 不良反应发生率 9项研究报告了间歇与持续蓝光治疗新生儿黄疸的不良反应发生率。各研究之间不存在异质性(P=0.97,I2=0%),故采用固定效应模型进行合并统计，Meta分析结果显示，不良反应发生率间歇光疗组(11.11%)低于持续光疗组(33.63%)，差异有统计学意义[RR=0.33,95%CI(0.25,0.42),P<0.000 01]，分别有9项[8-16]、9项[8-16]、9项[8-16]、6项研究[8,10,12,14-16]涉及发热、腹泻、皮疹及其他不良反应，各研究间不存在异质性，均采用固定效应模型进行合并统计，Meta分析结果显示，间歇蓝光治疗组发热少于持续蓝光治疗组[RR=0.32,95% CI(0.20,0.50),P<0.000 01]；间歇蓝光治疗组腹泻少于持续蓝光治疗组[RR=0.31,95% CI(0.18,0.55),P<0.000 01]；间歇蓝光治疗组皮疹少于持续蓝光治疗组[RR=0.30,95% CI(0.17,0.53),P<0.000 01]；间歇蓝光治疗组其他不良反应少于持续蓝光治疗组[RR=0.29,95%CI(0.14,0.59),P=0.000 6]。见图3～图7。

图3 间歇与持续蓝光治疗新生儿黄疸的不良反应发生率Meta分析

图4 两组发热不良反应Meta分析森林图

图5 两组腹泻不良反应Meta分析森林图

图6 皮疹不良反应Meta分析森林图

图7 其他不良反应Meta分析森林图

2.3.4 敏感性分析 针对间歇与持续蓝光治疗后血清总胆红素水平比较I2>50%，提示存在明显的异质性。敏感性分析结果显示：当剔除Patil等[7]的研究后(P=0.17,I2=30%),异质性来源可能与干预时间差异有关。分析剩余10项研究，合并统计量仍具有统计学意义[MD=-3.20,95%CI(-4.41,-1.99),P<0.001]，与随机效应模型比较结果未发生明显变化，说明本研究结果稳定性较好。

3 讨论

3.1 间歇与持续蓝光治疗对新生儿黄疸的影响 针对新生儿黄疸，蓝光治疗是目前临床常用的一种治疗方法，其原理是采用波长为425～475 nm蓝光作用于皮肤浅层组织，促使新生儿血液中脂溶性胆红素转化为水溶性异构体，无需通过肝脏代谢，有效保护肝脏功能，随后直接经胆汁和尿液排出体外，最终达到降低血液中胆红素水平的目的[17]。光疗效果受光照强度、持续时间、暴露面积等多种因素的影响[18]，本研究结果显示，间歇蓝光治疗组能够更加有效地降低血清总胆红素水平，且总有效率高于持续蓝光治疗组。Chu等[19]Meta分析显示，间歇与持续蓝光治疗后血清总胆红素水平和总有效率差异无统计学意义，分析其原因可能与纳入研究方法不一致有关。

3.2 间歇与持续蓝光治疗的不良反应 Meta分析结果显示，间歇蓝光治疗新生儿黄疸不良反应发生率低于持续蓝光治疗组。原因分析：由于新生儿体温调节中枢发育不成熟、皮肤耐受性差，长时间蓝光照射导致排热不畅，将引起发热、皮疹等不适[20]；此外，持续光照将产生大量的分解代谢产物，会过度刺激胃肠蠕动导致腹泻[21]。相对而言，采用间歇蓝光治疗安全性更高，可促使未结合胆红素在体表的重新分布，有效避免代谢产物堆积，降低不良反应发生率。研究表明，蓝光光线会对患儿体内处于DNA修复状态的染色体产生影响，长期照射会增加损伤风险[22]。本研究纳入文献中仅对近期不良反应进行描述，因此在后续研究中，可通过随访等形式，着重从远期角度拓展更高质量的研究。

4 小结

本研究结果显示，间歇蓝光治疗新生儿黄疸的疗效好于持续蓝光治疗，且不良反应发生率更低，具有更高的安全性。由于本研究纳入文献中蓝光照射时间、间隔时间、光照强度不完全一致，因此未能展开更加详细的探讨与分析。未来应开展更多大样本、多中心、高质量的临床试验研究，以期得到更加可靠、准确的研究结果。