护理学视角下异基因造血干细胞移植病人医院感染病原学分析

刘玲玉，商临萍，郭建利，马艳萍，张建华，侯彦飞

异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)作为治疗中高危白血病及其他复发性血液病的有效治愈手段，目前在血液疾病治疗上占有重要地位[1-2]。感染作为移植病人死亡的独立危险因素，是疾病治愈的最大威胁[3-4]。鉴于造血干细胞移植病人抗感染治疗用药时间长，治疗费用昂贵，病人承受的经济压力比一般血液病病人重，使用广谱抗生素的概率远高于普通血液病病人，使得allo-HSCT病人用药与病原学特点不同于一般血液病病人[5]。故本研究旨在明确allo-HSCT病人移植期间医院感染的临床特征，并查阅文献从护理学角度提出降低医院感染率或感染程度的策略。

1 对象与方法

1.1 研究对象 通过单中心前瞻性研究设计方案，采用便利抽样法[6]选取2017年1月—2020年5月在山西医科大学第二医院行allo-HSCT的57例病人为研究对象，其中9例未发生医院感染，48例病人发生医院感染[7-8]。57例病人中男34例，女23例；年龄(29.46±9.48)岁；移植前病程(10.39±7.07)个月；其中急性髓系白血病(AML)30例，急性淋巴性白血病(ALL)17例，慢性粒细胞性白血病急淋变2例，骨髓增生异常综合征5例，骨髓增生异常综合征转急性T淋巴细胞白血病1例，再生障碍性贫血1例，遗传性铁粒幼细胞性贫血1例。移植方式分为人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)配型全相合移植20例，配型部分相合移植37例；供者来源为血缘性56例，非血缘性1例；57例病人均未合并基础疾病。

所有病人诊断均符合张之南《血液病诊断疗效与标准》[9]，均具有移植适应证，移植方案均取得病人和(或)家属知情同意并签字；移植前均接受全面检查，重要脏器均未合并严重的基础疾病、活动性感染及功能衰竭等并发症。

1.2 标本采集 病人预处理至骨髓造血重建期间感染部位标本采集为皮肤黏膜、咽拭子、肛周分泌物、血液以及尿、便、痰培养，剔除同一病人的重复分离菌。所有样本均在无菌处理后排除杂菌干扰下留取，病原菌的培养、分离以及分析检测均由我院检验科和药敏实验室完成，采用法国梅里埃VITEK-2 Compact30微生物分析系统及配套耗材试剂进行病原菌培养及药物敏感性试验。

1.3 数据收集 收集并分析病人的一般资料、预处理至骨髓造血重建期间发生医院感染情况、医院感染发生发展中可干预性护理学因素，包括原发疾病、合并疾病、HLA相合情况、病程、预处理方案、粒细胞缺乏情况、营养状况、心理状况、免疫重建时间、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、病人个人卫生习惯、中心静脉置管等数据资料。

个人卫生习惯采用自制调查表由5名责任护士在病人出舱时进行评价后取均分，内容包括生活、饮食、运动、手卫生、用眼、口腔、会阴7个部分，问卷内容效度指数为0.85；心理状况采用GAD-7焦虑自评量表分别在病人入舱当天、1周后、2周后进行自我评价；营养状况通过PG-SGA营养评估量表分别在病人预处理前、2周后、4周后由主管医生进行评价。

1.4 造血重建的定义 根据中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年版)[10]：粒细胞缺乏为外周血中性粒细胞绝对值(ANC)<0.5×109/L或预计48 h后ANC<0.5×109/L；严重粒细胞缺乏为外周血ANC<0.1×109/L。同时满足以下两点即为造血重建[11]：移植后粒细胞重建是指在不使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗的情况下，连续3 d以上ANC>0.5×109/L，以第1天为重建时间；巨核系重建指不输注血小板的情况下，连续7 d以上血小板>20×109/L，以第1天为重建时间[12]。

2 结果

2.1 allo-HSCT病人医院感染病原菌构成情况 检出病原菌135株，其中真菌7株(5.19%)，病毒6株(4.44%)，革兰阴性菌58株(42.96%)，革兰阳性菌64株(47.41%)。检测出的菌株中排名前3位的分别为大肠埃希菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌，感染部位以肛周、血液、咽部最常见。见表1。

表1 allo-HSCT病人医院感染病原菌构成情况(n=135)

2.2 allo-HSCT病人医院感染病原菌分布情况 病原菌的标本来源于肛周分泌物占比最高(31株，22.96%)，其次是血液(28株，20.74%)、咽拭子(23株，17.04%)，血流感染以大肠埃希菌最为常见，具体分布情况见表2。

表2 病原菌在不同标本检测中的分布情况(n=135) 单位：株(%)

3 讨论

allo-HSCT是将同种异体干细胞输注到受者体内，重建病人造血功能和免疫功能，从而治愈疾病[13]，是目前治疗恶性血液病的重要手段。此外，在自身免疫性疾病及某些实体瘤治疗中也发挥着前沿治疗作用[14-15]。而影响病人的移植效果和生存质量的主要因素之一就是感染，特别是在移植期间，感染常与aGVHD、植入综合征相交织，初始表现较为隐匿，不容易鉴别，如何有效地预防和及早控制感染还需亟待解决。

3.1 allo-HSCT期间医院感染病原学特征 本研究共检出病原菌135株，其中革兰阳性菌64株(47.41%)，革兰阴性菌58株(42.96%)，而普通血液病病人医院感染革兰阴性菌占大多数[16](80/136,58.82%)，可能与移植期间预防性使用抗生素覆盖革兰阴性菌有关，而Samonis等[17]研究也表明革兰阳性菌在院内获得性感染的各类病人中比例越来越高，究其原因可能与针对预防革兰阴性菌感染的意识越来越高，大部分的广谱抗菌药能够覆盖革兰阴性菌有关。其次真菌7株(5.19%)，病毒6株(4.44%)，虽然检出真菌仅占5.19%，但仍需引起重视，病人一旦发生真菌感染会导致局部严重症状，不易治愈，容易复发，本研究中就有1例因肺部真菌感染出舱。病原菌中革兰阴性菌(Gram-negative bacteria,G-菌)占比由多到少依次为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、奈瑟菌。革兰阳性菌(Gram-positive bacteria,G+菌)以表皮葡萄球菌(25株,18.52%)占首位，其次为屎肠球菌(24株,17.78%)。

3.2 allo-HSCT期间多重耐药菌感染特征 据文献报道，在恶性血液病病人血流感染中革兰阴性菌占64.29%，预防性应用抗生素的病人在中性粒细胞缺乏期以革兰阳性球菌中凝固酶阴性葡萄球菌为主。本研究中移植病人血流感染以大肠埃希菌居多，大部分病人没有明显感染灶，大肠埃希菌为人体肠道内正常菌群，可能由于预处理期间药物作用使胃肠道黏膜屏障受损，导致细菌入血。allo-HSCT病人往往有长期抗生素暴露史，移植期间为了预防感染，也通常会使用一些广谱抗生素，如庆大霉素、诺氟沙星等，预防使用抗菌药物能在一定程度上降低移植术中医院感染发生风险，但发生细菌耐药性的概率就要高于非移植病人。本研究中耐碳青霉烯类大肠埃希菌检测出1株(0.74%)、耐甲氧西林溶血葡萄球菌(MRSA)2株(1.48%)，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌1株(0.74%)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌3株(2.22%)。多重耐药菌的治疗是临床抗感染治疗的最大难题，耐药菌出现的速度远高于新药研制的速度[18]。移植病人血流感染中的革兰阴性菌对头孢类及喹诺酮类抗菌药物呈现较高的耐药率[19]。因此，了解allo-HSCT病人在不同阶段发生感染时的主要病原体，可以在一定程度上降低耐药菌的产生，提高病人的生存率及生活质量。

3.3 护理对策 病原菌的标本来源以肛周分泌物占比最高(31/135)，其次是血液(28/135)分别占22.96%和20.74%。allo-HSCT病人移植期间免疫抑制剂的使用可以有效抑制免疫排斥，有利于造血干细胞的植活，避免aGVHD的发生，然而免疫抑制剂使用的同时也抑制了病人的免疫水平，导致病人更容易受到病原体感染，发生血流感染的机会明显增加[15]，如不及时控制，在短时间内很可能发生感染性休克，而导致病人死亡。肛周由于部位的隐秘性，感染前期不易被发现。查阅相关文献，allo-HSCT病人感染的影响因素有HLA相合情况、病程、预处理方案、粒细胞缺乏情况、免疫重建时间、aGVHD等，然而一旦病人进入移植日程，上述医疗相关因素则干预效果甚微。从护理学干预角度查阅文献可知，口腔护理、肛周护理等基础护理措施是感染控制的有效措施[20-22]。本研究也证实，感染菌为机体正常寄居菌，发生的感染多为机体免疫力降低而导致的移行感染，基础护理恰恰可以减少寄居菌的数量，在一定程度上降低感染的发生率。

4 小结

医院感染是allo-HSCT病人最常见的严重并发症，关乎干细胞植入效果，甚至危及病人生命。明确造血干细胞移植期间病原菌的临床特点及影响因素，有利于早期采取措施，从而改善预后。allo-HSCT病人移植期间医院感染发生率较高，感染部位以肛周、血液、咽部最常见，血流感染以大肠埃希菌最为常见，重视基础护理有助于降低病人医院感染风险。