中医药治疗帕金森病作用机制研究进展※

蒋 颖 梁健芬 雷贻禄 张兴博 毛丹凤 李 欢

(广西中医药大学第一附属医院老年内科，广西 南宁 530023)

帕金森病(Parkinson' s disease,PD)是一种与年龄密切相关的，以脑部功能进展性丧失为特征的神经系统变性疾病，临床症状主要包括肌肉僵硬、姿势不稳、休息时震颤、缓慢或不自主运动，甚至有精神症状。据不完全统计，我国老年人口PD总患病率约为1700/10万，每年新增发病率约为18/10万，并随着我国人口老龄化的发展，其患病率急剧升高[1]。目前在西医临床方面，对PD多采用多巴胺(DA)替代治疗，其在缓解PD患者症状方面有一定作用,然而长期使用可出现异动症、“开关现象”等不可逆的损害，这也是目前PD治疗中的最大难题[2]。多项研究表明，中医药治疗PD临床疗效确切，不仅可以明显减轻PD患者运动及认知功能障碍等症状，还能降低药物治疗所带来不良反应[3-5]。现对近年来中医药治疗PD的作用机制研究进展进行归纳总结，以进一步了解中医药治疗PD的可能作用机制。

1 调节神经递质的释放

1.1 对单胺类神经递质的影响 单胺类神经递质主要有DA、去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)等，其含量的丢失是导致PD患者非运动症状发生发展的重要原因[6]。房泽海等[7]研究表明，龟芍平颤方(药物组成：龟甲、白芍、天麻、川芎)联合小剂量多巴丝肼片能够协同保护黑质神经元，改善纹状体DA含量及其代谢产物含量。宁百乐等[8]研究发现，补肾开窍方(药物组成：龟甲、石菖蒲)可改善大鼠因6-羟多巴胺(6-OHDA)注射性毁损纹状体后造成的DA含量和甲状腺激素(TH)活性异常,提高DA的代谢率。王炜为等[9]研究表明，补肾止颤方(药物组成：熟地黄、山茱萸、山药、肉苁蓉)通过促进PD模型大鼠DA代谢产物5-HT、二羟苯乙酸(DOPAC)及高香草酸(HVA)的表达水平，下调B型单胺氧化酶(MAO-B)水平，从而缓解PD大鼠行为学症状。梁建庆等[10]研究表明，PD小鼠经复方地黄汤(药物组成：熟地黄、白芍、钩藤、珍珠母、丹参、石菖蒲、全蝎)干预后，可明显提高纹状体中DA、DOPAC、HVA水平，通过对脑内单胺类神经递质的激活来改善小鼠的肢体运动功能。张文青等[11]研究也证实，益气养血汤(药物组成:黄芪、党参、茯苓、黄精、炒麦芽、白术、麦冬、当归、炒谷芽、熟地黄、酸枣仁、石斛、干姜、陈皮、半夏、柏子仁、甘草、五味子)可明显提高PD患者血清5-HT、NE及DA水平。

1.2 对氨基酸类神经递质的影响 谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)是最常见的氨基酸类神经递质，普遍参与中枢神经系统功能的调节。PD患者由于黑质纹状体DA神经元的选择性丧失,导致神经递质代谢紊乱。王峥等[12]研究发现，天麻钩藤饮可明显改善PD患者症状及睡眠障碍，提高血清Glu、GABA水平，表明天麻钩藤饮可通过调节氨基酸类神经递质来能提高患者日常生活活动能力。蔡雪峰等[13]研究证实，参志胶囊能改善PD患者脑神经递质GABA、Glu、5-HT、乙酰胆碱(Ach)及NE水平含量,提高临床疗效。

2 抑制炎性反应

2.1 抑制促炎因子释放 PD病程中神经元的损害涉及多个环节、多种因素，其中促炎因子白细胞介素6(IL-6)、IL-1β、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等的大量释放与神经元的损害密切相关[14]，促炎因子的表达水平会随着PD病情加重而升高[15]。林兆恒等[16]研究表明，天丹通络胶囊能降低PD患者血清IL-2、IL-6、可溶性IL-6受体(sIL-6R)、TNF-α等水平，改善患者非运动症状。陈敏珍等[17]研究表明，补肝养肾止痉汤(药物组成：天麻、熟地黄、人参、钩藤、白芍、当归、穿山甲)能够明显降低PD患者血清丙二醛(MDA)、IL-6、TNF-α水平，证实补肝养肾止痉汤能通过抑制炎性反应，减轻氧化应激反应，从而改善PD患者神经行为学症状。梁健芬等[18]研究表明，加味五虎追风散(药物组成：大地棕根、僵蚕、全蝎、天麻、蝉蜕、天南星)能够通过降低PD患者血清TNF-α、IL-1β、干扰素γ(IFN-γ)水平，改善神经炎性反应，以减少神经细胞凋亡,减少神经毒性的释放。郭健等[19]研究表明，滋肾柔经汤(药物组成：红花、天麻、黄柏、僵蚕、苍术、厚朴、枳实、杏仁、枸杞、杜仲、桑寄生、熟地黄、何首乌、山茱萸、丹参、党参、当归、钩藤、首乌藤、白芍、石决明、肉苁蓉、酸枣仁)联合乌灵胶囊能够下调PD患者血清TNF-α、IL-6水平，减轻脑内神经炎性反应，从而缓解PD症状，显著提高患者生活质量。

2.2 下调C反应蛋白(CRP) CRP是一种非特异性炎症标志物，在机体受到感染或损伤时其水平可急剧上升，高水平CRP会加剧炎性反应，并可通过促进氧化应激和活性氧积累的途径造成脑黑质中DA能神经元的变性死亡，进而引起PD产生[20]。研究显示，超敏CRP(hs-CRP)水平与PD进展之间呈正相关[21]。梅颖[22]研究表明，自拟补肾活血汤(药物组成：白芍、乌梅、何首乌、党参、葛根、熟地黄、熟附子、当归、黄连、川芎、石菖蒲、甘草)可以通过降低PD患者血清hs-CRP、TNF-α水平，抑制炎性反应，从而缓解PD病情进展。

2.3 降低同型半胱氨酸(Hcy) Hcy是蛋氨酸的一种代谢产物,大量Hcy及其衍生物会严重影响脑内单胺代谢，同时影响各种与PD有关的神经递质表达[23]。刘润妮[24]研究表明，天麻钩藤饮加味(药物组成：石决明、红景天、姜黄、川牛膝、钩藤、红景天、姜黄、天麻、山栀子、杜仲、黄芩、益母草、桑寄生、首乌藤、茯神)能明显降低PD患者血清Hcy水平，提高尿酸(UA)和DA含量，促进神经功能修复。据报道，UA水平与PD的进展有关，高水平UA能够保护大鼠黑质纹状体通路中的DA能神经元免受6-OHDA的神经毒性，是DA能神经元的保护因素之一[25-26]。张慧和等[27]研究证实,五子衍宗汤可通过降低PD轻度认知功能障碍患者血清Hcy含量，提高UA含量，改善患者认知功能。

3 促进神经功能修复

3.1 上调神经营养因子(NTF) NTF是一种内源性分泌蛋白，能促进神经系统的生长、分化、可塑性等，参与PD黑质DA能神经元的调节，具有神经保护和神经修复作用[28]。孙雪等[29]研究认为，PD患者黑质纹状体NTF含量呈现明显下降趋势,提出NGF表达减少可能在PD发病机制中发挥重要作用。林瑶等[30]研究发现，不同浓度补肾复方(药物组成：肉苁蓉、淫羊藿、制黄精)可提高PD模型大鼠纹状体的额叶多巴胺能NTF(CDNF)、中脑星形胶质细胞源性NTF(MANF)蛋白及mRNA的表达水平,从而发挥神经元保护作用来缓解PD症状。曾晖[31]研究表明，止颤安神方(药物组成：鹿角胶、生地黄、火麻仁、党参、肉苁蓉、阿胶、山茱萸、麦冬、枸杞、天麻、白芍、钩藤、生鳖甲、龟甲、生牡蛎、生龙骨、首乌藤、合欢皮、酸枣仁、炙甘草)能够明显增加PD睡眠障碍患者血清神经营养因子-3(NT-3)水平，降低IL-1β水平,提高患者睡眠质量。

3.2 提高神经生长因子(NGF) NGF是人体脑组织中重要的生物活性多肽物质,对神经元的修复和分化有诱导作用，能避免神经元持续受损，当NGF缺乏时会引起神经变性疾病如PD的发生[32]。刘跃辉等[33]研究认为，PD早期即有中枢神经系统NGF含量减少，提出NGF表达下降可能在PD发病机制中发挥重要作用。卢丽波等[34]研究表明，自拟平颤益髓方(药物组成：熟地黄、生地黄、钩藤、白芍、制何首乌、益智、石菖蒲)能够明显促进NGF、脑源性NDF(BNDF)及胶质细胞源性NGF(GDNF)水平升高，促进神经细胞修复，缓解PD症状。

3.3 抑制神经元细胞凋亡 细胞凋亡是PD发病的重要环节，B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)及Bcl-2相关x蛋白(Bax)两者共同调节神经细胞的凋亡，当两者之间处于失调状态时，则可激发神经细胞凋亡，引起海马区不同程度的功能损伤，是PD发生必不可少的条件[35]。胡聃等[36]研究证实，细胞凋亡与PD的发病密切相关,6-OHDA对黑质的损伤可促使Bax过表达,诱导纹状体细胞发生凋亡，而复方地黄颗粒(药物组成：丹参、熟地黄、珍珠母、全蝎、白芍)可减少PD模型大鼠中脑黑质内Bax蛋白含量,升高Bcl-2蛋白含量,其机制是激活磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路以达到抑制DA能神经元凋亡的作用。黄宗文等[37]观察发现，定振丸加减(药物组成：熟地黄、山茱萸、黄芪、白术、当归、川芎、白芍、钩藤、制何首乌、枸杞、天麻、威灵仙、全蝎、蜈蚣、甘草)联合醒脑开窍针刺法可通过平衡PD患者Bcl-2/Bax蛋白表达水平，抑制细胞色素C(Cyt C)释放,进而下调细胞凋亡因子半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9(Caspase-9)、Caspase-3、Caspase-6表达含量,以改善患者神经细胞凋亡情况。唐岚芳[38]研究表明，苁蓉舒痉颗粒(药物组成：肉苁蓉、制黄精、丹参、赤芍、牡丹皮)改善PD模型大鼠行为功能障碍和病理表现的同时,亦可显著增加Bcl-2表达水平，减少Caspase-3、Bax的表达,提示抑制细胞凋亡是苁蓉舒痉颗粒治疗PD的重要机制。

4 调控α突触核蛋白(α-syn)

α-syn是脑组织神经元分泌的一种特殊蛋白质，异常聚集的α-syn可参与线粒体、氧化应激的活性，在病理状态下调控多种中枢神经疾病的代谢[39]。研究发现，α-syn通过调节突触囊泡的转运和神经递质，参与DA的合成、转运及恢复[40]，而激活自噬可加速α-syn的降解[41]。彭伟等[42]研究发现，天麻钩藤饮通过提高PD模型大鼠纹状体Beclin1、微管相关蛋白轻链3Ⅱ(LC3Ⅱ)等自噬相关蛋白水平，提高自噬活性,清除体内多余α-syn，从而发挥神经保护作用。常学辉等[43]研究表明，龟羚帕安丸(药物组成：龟甲、羚羊角、全蝎、威灵仙、厚朴等)能够提高PD模型大鼠自噬相关蛋白Beclin1及LC3Ⅱ表达水平，降低P62蛋白的蓄积,疏通自噬-溶酶体降解途径,提高细胞自噬活性,改善细胞自身稳态，从而起到神经保护作用。张兴博等[44]研究表明，加味五虎追风散(药物组成：蝉蜕、天南星、天麻、全蝎、僵蚕、大地棕根)可通过调控PD模型大鼠脑黑质组织中转录因子EB(TFEB)介导的自噬，减少α-syn异常聚集,增加脑黑质内酪氨酸羟化酶(TH)数量,起到保护DA能神经元作用。栾振先等[45]研究表明，取腹腔注射MPTP法制备亚急性PD小鼠模型，中药组在造模成功后予补肾活血方(药物组成：肉苁蓉、山茱萸、石菖蒲、当归、赤芍、丹参、蜈蚣、川芎)连续灌胃,空白组和模型组每日仅灌胃等量0.9%氯化钠注射液，治疗2周，结果：与模型组比较,中药组Lamp2a、Hsc70、TH表达水平明显上调(P<0.01),α-syn表达水平明显下调(P<0.01)，认为补肾活血方可能通过提高自噬水平来抑制PD模型小鼠脑黑质内α-syn的异常聚集,达到抑制DA能神经元凋亡的作用。

5 其他

于磊等[46]研究发现，补肾活血颗粒(药物组成：山茱萸、肉苁蓉、何首乌、川芎、当归、丹参、蜈蚣)可通过上调PD模型大鼠与神经保护因子相关的血管内皮生长因子(VEGF)及酪氨酸激酶受体B(TrkB)蛋白表达水平，下调与蛋白质凝聚相关的Tau蛋白水平，从而发挥保护神经作用。李艳荣等[47]研究发现，五子衍宗丸通过增加PD模型小鼠超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽(GSH)含量，减少MDA的产生，减少脂质过氧化，缓解小鼠脑内氧化应激反应来改善其运动迟缓症状。侯英娟等[48]研究表明，补肾活血通络胶囊(药物组成：何首乌、地黄、枸杞、钩藤、白芍、龟甲、桃仁、当归、丹参、僵蚕、全蝎)可通过抑制PD患者血清中枢神经特异蛋白(S100β)表达，促进5-HT、BDNF表达，达到治疗PD的效果。

6 小结

PD的发生是多因素共同作用的结果，中医药治疗PD的作用机制同样也是多种多样，可以通过多个靶点发挥作用，主要包括调节神经递质释放、抑制炎性反应、促进神经功能修复、调控α-syn等多个方面。但目前相关机制研究尚不全面，且不断有新的研究成果出现，如何在多机制间发挥协调作用及何种机制在中医药治疗中占优势地位，仍待深入研究。