PD-1抑制剂治疗左肾透明细胞癌致重症心肌炎1例

郭丽敏 郭莹洁 李来有 郄晓景 史宁

免疫检查点抑制剂(ICIs)是继手术、放化疗、靶向治疗后，临床应用最广泛的肿瘤免疫治疗方式，ICIs是通过抗体抑制免疫检查点的活性，恢复并提高T细胞的功能，调动机体免疫系统，增强抗肿瘤免疫能力，从而起到抑制和杀伤肿瘤的作用[1]。目前上市的ICIs有两种：程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及配体PD-L1抑制剂，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4(CTLA4)抑制剂。在临床应用较多的PD-1抑制剂包括：特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等[2]。目前，ICIs被广泛应用于晚期肿瘤患者，有研究表明：ICIs可明显改善恶性肿瘤患者的预后[3]。但随之而来的是免疫治疗相关的不良反应(irAE)，常见于皮肤、呼吸系统、胃肠道系统、肌肉骨骼系统，也可见于神经、内分泌、血液、肾脏及心血管系统等[4]；其中心血管系统不良反应发生率低，但死亡率高[5]，严重威胁患者的生命，应在临床工作中引起高度关注。我科于2021年3月成功救治1例左肾透明癌患者应用PD-1抑制剂导致重症心肌炎病例，报道如下。

1 病例资料

患者，女，60岁，主因喘憋2 d于2021年3月31日入院，既往患者无高血压、心脏病史。1个月前诊断为左肾透明细胞癌(T3N0M1)，于2021年2月28日给予静注特瑞普利单抗240 mg，并予口服“培唑帕尼800 mg 1次/d”治疗。后出现发热、全身皮疹、口腔溃疡，在当地医院对症治疗后缓解。患者于2021年3月28日无明显诱因出现喘憋，活动后加重，伴乏力、咳嗽、双下肢水肿，夜间不能平卧。急诊收入我科，查体：体温：36.3℃；脉搏：98次/min；呼吸20次/min；血压141/108 mm Hg。高枕卧位、神清语利、查体合作。双下肺可闻及少量湿啰音，心律齐、心尖部第一心音低钝、未闻及杂音。腹平软无压痛。双下肢轻度指凹性水肿。肌钙蛋白I(cTnI)0.047 μg/L(0.010～0.023 μg/L)，B型钠尿肽前体(NT-proBNP)32 100 μg/L(300～900 μg/L)。血沉75.10 mm/h(正常)、C-反应蛋白81.30 mg/L(正常)、血常规、电解质、肝、肾功能未见明显异常。心电图示：窦性心律，广泛导联T波低平、倒置。心脏超声：左心室射血分数(LVEF)33%，左心增大合并二尖瓣大量返流，左心室壁弥漫性运动减低 左心收缩、舒张功能中度受损。冠状动脉CTA报告：符合动脉粥样硬化征象，前降支近端管腔轻度狭窄。初步诊断： 急性心力衰竭免疫性重症型心肌炎。入院后当日给予利尿剂、重组人脑利钠肽、坎地沙坦酯等改善心功能治疗；持续监测中心静脉压，准确记录液体出入量以积极有效液体管理；严密监测心率、节律变化，防止电解质紊乱导致心律失常的发生。第2天开始(2021年4月1日)给予糖皮质激素治疗，首次给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg微量泵注射冲击，4月2日～4日注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg/d，同时给予抑制胃酸分泌、保护胃黏膜等对症支持治疗。自4月4日患者喘憋症状明显缓解，复查cTnI(0.047 μg/L降至0.036 μg/L)、NT-proBNP (32 100 μg/L降至3 940 μg/L)下降。心脏超声：LVEF升至50%，左心室壁弥漫性运动减低 左心收缩功能正常低限、舒张功能减低。心电图：T波倒置较前恢复。2021年4月5日～4月7日调整注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d，4月8日改为甲泼尼龙片口服50 mg/d，复查cTnI、NT-proBNP逐渐恢复正常，心脏超声；左心大小恢复正常，LVEF 64%，左心心舒张功能轻度减低。患者症状明显好转于4月9日出院，共住院10 d。根据:(1)既往1个月前因左肾癌给予免疫及靶向药物治疗史；(2)症状体征及辅助检查提示心肌受损、心功能明显下降；(3)排除冠心病、心肌病等心脏疾患；(4)糖皮质激素治疗后患者症状体征迅速改善。出院诊断：免疫性重症型心肌炎 急性心力衰竭。嘱患者注意休息，避免劳累，继续口服药物：甲泼尼龙片(每周减5 mg)同时服用坎地沙坦酯片、抑制胃酸分泌、保护胃黏膜药物，并且指导患者激素减药期间每周复查cTnI、NT-proBNP、心电图。

2 讨论

PD-1抑制剂是一种重要的免疫抑制分子，对免疫反应起负性调节作用，通过阻止PD-1与PD-L1结合，使T淋巴细胞恢复活性，激活人体免疫系统，抑制肿瘤细胞生长，但活化的T淋巴细胞对正常组织产生过度免疫反应，使健康组织受到攻击，从而导致如肝炎、肺炎、心肌炎等一系列自身免疫性并发症发生[6]。

有文献报道，ICIs 治疗后免疫性心肌炎的发生率为0.09%～2.40%，病死率高达27%～60%，因而ICIs相关性心肌炎成为最危险的irAE[7]。Moslehi等[8]发现心肌炎的发病多在ICIs治疗后早期，中位发病时间为用药后27 d，最短为用药后5 d，并且病死率高达46%。ICIs相关心肌炎治疗的首选药物是糖皮质激素，国内共识指出：早期、足量的糖皮质激素可明显改善心肌炎患者的临床表现及疾病的预后[1]。有研究发现，治疗ICIs相关心肌炎使用糖皮质激素剂量越大，Cln升高程度越低，主要心血管事件发生比例也越低[9]。由此，专家共识推荐对ICIs相关心肌炎使用甲泼尼龙 1～2 mg·kg-1·d-1，重症或难治患者建议静脉给予甲泼尼龙 500～1 000 mg/d，直至临床情况稳定[10]。本例患者既往无任何心血管病史。1个月前诊断为左肾透明细胞癌(T3N0M1)，免疫治疗1个月后患者突发喘憋、不能平卧等症状，入院检查心电图、心脏彩超及化验检查均提示急性心肌损害。在排除其他原因所致的心功能不全及cTnI和NT-proBNP升高情况后，初步考虑符合ICIs相关心肌炎的表现。给予糖皮质激素治疗后，心肌损伤标记物逐渐降至正常，左室射血分数及心电图均恢复正常，患者临床表现明显缓解，最终明确诊断：ICIS导致免疫性重症型心肌炎。

糖皮质激素治疗期间需要加强对患者的全程管理，出院前指导患者在激素减量期间及激素停用后的半个月内每周随访1次[1]，必要时复查心脏彩超。重组人脑利钠肽，目前被广泛应用于急性失代偿心力衰竭患者的治疗，具有利尿、扩张血管、降低心脏前后负荷，增加心输出量的作用，并迅速减轻心衰患者的呼吸困难和全身症状[11]。应用中要注意配置的浓度、给药方法、药物配伍禁忌，避免与其他药物同时输入；还要观察药不良反应，严密监测生命体征和24 h尿量；最常见的药物不良反应是低血压,其他多表现为头晕头痛、恶心呕吐、室速、血肌酐升高等。

早期发现和及时应用糖皮质激素是降低ICIs导致心脏毒性的关键。但由于免疫性心肌炎临床症状、体征不太典型，往往就诊时病情严重。在ICIs治疗前以及治疗期间全面评估和监测心血管的危险因素，提高医务人员对心脏毒性的早期识别、诊断和治疗水平[12]。本病例的治疗经验提示，在ICIs治疗过程中及治疗后，一旦发现与心血管相关的临床表现、症状及体征，应立即启动心脏的全面评估与监测，早期发现并及时识别，对于重症心肌炎患者早期、足量的糖皮质激素治疗，用药过程中严密观察心肌炎的严重程度及进展情况用药效果及不良反应，做好患者出院后的全程管理，尤其强调出院后的复查；同时在临床工作中，要重视患者的任何不适及主诉，警惕部分患者可能同时出现多个器官免疫相关的不良反应[13,14]。

总之，ICIs剂在临床日益广泛应用，通过多学科合作，积极预防、严密监测、及时治疗，全程管理，降低ICIs相关心肌炎的发生率和病死率，从而最大限度保证患者用药安全。