刺 槐 素 的 药 理 研 究 进 展▲

2023-04-05 18:33王兆霞叶勒丹马汉
广西医学 2023年2期
关键词:刺槐诱导因子

王兆霞 周 玲 叶勒丹·马汉 补 娟

(新疆维吾尔自治区人民医院医学研究与转化中心,新疆乌鲁木齐市 830000)

【提要】 刺槐素是一种天然黄酮类药物,可从多种植物中提取获得,因其广泛的药理作用,受到众多研究者的关注。越来越多的研究表明,刺槐素具有抗肿瘤、保护心脏、抗炎、保护神经等作用,在相关疾病的治疗中均具有巨大的潜力。本文通过对刺槐素多种药理作用机制的研究进展进行综述,探讨刺槐素的潜在药用价值,并阐明其具体作用机制,以期为今后的临床应用提供理论依据。

刺槐素,化学名为5,7-二羟基-4′-甲氧基黄酮,又称刺槐黄素、金合欢素、阿卡西汀,化学分子式为C16H12O5,相对分子量为284.26,是一类黄酮类化合物,可从菊花、刺槐、雪莲花、藿香等多种植物中提取获得。随着研究的深入,刺槐素越来越多的药理作用被发现,如抗肿瘤、保护心脏、抗炎、保护神经等作用。鉴于刺槐素广泛的药理作用,本文就刺槐素的药理作用机制进行综述,为其进一步的临床应用和深入研究提供理论依据。

1 抗肿瘤作用

肿瘤是目前影响人类寿命的重大疾病之一,如何有效防治肿瘤和控制肿瘤进展,是目前医学研究领域的热点和难点。多项研究表明,刺槐素不仅可抑制肿瘤的生长和增殖,还可以抑制新生血管形成和肿瘤细胞侵袭转移,促进肿瘤细胞凋亡等[1-2]。周韦利等[3]发现,刺槐素可上调凋亡相关蛋白Caspase-3表达和下调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma,Bcl)-xl表达,抑制人胃癌细胞MGC803的增殖,说明刺槐素可能具有促进胃癌细胞凋亡的作用。陈伟达等[4]发现,刺槐素可降低人骨肉瘤MG-63细胞的活力,阻滞细胞G2/M期,增加MG-63细胞的凋亡率,抑制MG-63细胞增殖,这可能与其下调抗凋亡因子Survivin和Cdc25C蛋白表达及阻断c-Met和蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)信号通路有关。贾二玲等[5]发现,刺槐素可提高肺癌细胞A549的增殖抑制率,降低细胞迁移率,使细胞周期蛋白D1、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-2、MMP-9蛋白表达水平显著降低,p21蛋白表达水平显著升高,亮氨酸拉链转录因子样蛋白1(leucine zipper transcription factor-like 1,LZTFL1)mRNA和蛋白表达水平显著升高;但过表达LZTFL1则可抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭,干扰LZTFL1表达可逆转刺槐素对肺癌A549细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用。这说明刺槐素可能是通过上调LZTFL1表达来抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。周玉芝等[6]发现,刺槐素可使卵巢癌SKOV3细胞的活力明显降低,抗凋亡蛋白Bcl-2表达下调,促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)表达上调,还能抑制SKOV3细胞中核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)由胞浆向核内移位,使细胞核内磷酸化NF-κB的表达量减少,降低环氧合酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)的表达,从而抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。由此说明,刺槐素可能是通过促进Bax表达,抑制Bcl-2和磷酸化NF-κB表达,从而发挥促SKOV3细胞凋亡的作用。Kim等[7]发现,刺槐素可降低前列腺癌细胞DU145的活力,抑制前列腺癌细胞DU145增殖,促进前列腺癌细胞DU145凋亡,其可能是通过抑制AKT/NF-κB信号通路的活化而发挥作用。Sun等[8]的研究证实,刺槐素通过释放细胞色素C和激活Caspase-3、Caspase-9来诱导头颈部鳞状细胞癌细胞凋亡,抑制其活力,推测其机制与毒蕈碱M3受体参与的Ca2+信号传导有关。Prasad等[9]发现,刺槐素可以抑制结肠癌细胞SW480和HCT-116的增殖,诱导其凋亡,降低β-连环蛋白和c-myc的水平,诱导凋亡诱导因子和活性氧簇的表达,具有较好的抗结直肠癌作用。

但是,刺槐素在一定浓度范围内可能具有促肿瘤增殖作用。司玲玲等[10]在人乳腺癌T47D细胞中发现,刺槐素在0.001~10 μmol/L浓度范围内具有雌激素作用,可明显升高S期和G2/M期的细胞比例及增殖指数,同时增加细胞增殖抗原标志物Ki67 mRNA的表达。Ren等[11]的研究表明,刺槐素通过激活细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)/磷脂酰基醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)/AKT和细胞周期蛋白信号通路,促进乳腺癌MCF-7细胞的增殖。上述研究提示刺槐素可能具有促进乳腺癌细胞增殖的作用。

2 治疗心血管疾病的作用

心血管疾病的死亡率高居世界首位[12],其患病率和病死率仍在不断上升[13],因此寻找有效治疗药物具有重要意义。多项研究表明,刺槐素可用于治疗心血管疾病[14-16],这可为刺槐素的临床应用提供理论基础。Chang等[17]发现,刺槐素可通过减少心肌梗死面积和纤维化面积,改善心肌细胞凋亡,以及抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和PI3K/AKT信号通路来改善小鼠左心室功能并缓解心脏重塑,从而对心肌梗死小鼠发挥保护作用。Wu等[18]在大鼠心肌细胞和心肌成纤维细胞H9C2中发现,刺槐素通过减少促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的裂解,增强抗Caspase-3活性,抑制促炎细胞因子Toll样受体4和白细胞介素(interleukin,IL)-6释放,以及增加抗炎细胞因子IL-10分泌,从而对缺氧/复氧损伤的心肌细胞发挥保护作用。Liu等[19]发现,刺槐素可以抑制炎症细胞因子Toll样受体4、IL-6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的释放,减少缺血/再灌注损伤诱导的心肌细胞凋亡,缓解缺血/再灌注损伤所致的室性心律失常,缩小心室纤颤和梗死面积,并改善心脏功能。Li等[20]在电流钳模式下研究发现,刺槐素可显著抑制心房肌细胞的超快激活延迟整流K+电流(Ikur)及暂时外向K+电流(Ito),且刺槐素(3或10 mol/L)可明显阻断卡巴胆碱诱发的乙酰胆碱活化的K+电流(IkAch),从而延长动作电位持续时间,但是在干预剂量为30 mol/L及100 mol/L时,刺槐素对其他心肌离子流(INa、ICaL和IK1)均没有抑制作用,说明其作用具有选择性。该学者进一步发现,刺槐素可呈剂量依赖性地减少房颤的发生,延长有效不应期,而对校正的QT间期没有显著影响。Wu等[21]发现,刺槐素可通过抑制Caspase-3活化和Bax蛋白表达,以及增加Bcl-2蛋白表达,明显减少高氧化型LDL诱导的人EA.hy926细胞凋亡和坏死;刺槐素还可显著下调氧化型LDL诱导的Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,KEAP1)表达,并可通过上调MsrA、核转录因子红系2相关因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor 2,Nrf2 )、血红素加氧酶1(heme oxygenase 1,HO-1)、TRX和沉默信息调节因子1表达来降低细胞内活性氧簇水平,从而增强细胞的抗氧化能力,由此推测刺槐素可能参与Nrf2/KEAP1或MsrA相关途径。该学者进一步在动物模型实验中发现,刺槐素可使采用西方饮食喂养的载脂蛋白E基因缺陷小鼠体内促炎症因子IL-6和TNF-α浓度显著降低,同时上调膜转运蛋白 ATP结合盒转运蛋白A1、HDL受体和ATP结合盒转运蛋白G1水平,加速肝脏对胆固醇的逆向转运,这表明刺槐素具有治疗动脉粥样硬化相关疾病的应用前景。

3 抗炎作用

研究表明,刺槐素对肺损伤、哮喘、关节炎等多种炎症性疾病均具有改善作用[22-24]。Sun等[25]发现,刺槐素可调节与抗氧化有关的基因的表达,包括诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide,iNOS)、COX-2、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和HO-1表达,降低炎症因子水平与炎性细胞数量,通过抗氧化作用和抗炎作用对败血症导致的急性肺损伤发挥治疗作用。Wu等[26]在小鼠体内及体外实验中发现,刺槐素可通过增强细胞核因子促红细胞生成素2和HO-1活性,降低肺组织中TNF-α和IL-1β表达,抑制活性氧簇产生,减轻肺组织水肿,减轻脂多糖诱导的细胞损伤。Huang等[27]发现,刺槐素可明显降低支气管炎细胞中IL-6、IL-8、细胞间黏附分子1、嗜酸细胞活化趋化因子1的水平,进而减轻气道高反应,减少肺组织杯状细胞增生,从而发挥治疗支气管炎症性疾病的作用。Chen等[28]发现,在IL-1β诱导的成纤维样滑膜细胞中,刺槐素可抑制p38和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的磷酸化,减少MMP-1、MMP-3、MMP-13的表达,表明刺槐素具有抗关节炎的作用。研究显示,NF-κB的过度激活及单核细胞趋化蛋白1的过表达均可加重哮喘[19]。钱艳等[29]通过在人气道平滑肌细胞(human airway smooth muscle cells,HASMCs)中发现,刺槐素可能通过抑制NF-κB通路活化,减少TNF-α诱导的HASMCs合成并可减少HASMCs中单核细胞趋化蛋白1及其mRNA的表达水平,从而减轻炎症反应,这为哮喘的治疗提供了新思路。Li等[30]发现,刺槐素可呈剂量依赖性地抑制肺炎球菌溶血素的溶血活性及低聚物的形成,从而降低肺炎球菌溶血素的毒力;其进一步通过小鼠模型证实刺槐素可以显著降低支气管肺泡灌洗液中的炎症因子(γ-干扰素和IL-β)水平,减轻肺损伤。研究显示,刺槐素可激活Nrf2通路,上调抗氧化蛋白HO-1、NAD(P)H醌脱氢酶1和SOD表达,抑制叔丁基过氧化氢诱导的活性氧簇产生,减少炎症介质COX-2、iNOS分泌,同时刺槐素通过抑制p38、JNK和ERK1/2磷酸化,下调MMP-13、MMP-9和MMP-3蛋白表达,减少椎间盘细胞外基质降解,从而减轻椎间盘变性[31]。Ren等[32]发现,刺槐素可通过减少一氧化氮、γ-干扰素、iNOS分泌,下调IL-1β、TNF-α、IL-6表达,减轻结肠的黏膜结构损失、溃疡病变和炎症浸润,缓解体重减轻、出血性腹泻和结肠长度缩短等症状,从而对溃疡性结肠炎发挥治疗作用。

多项研究发现,刺槐素还具有类抗生素作用[33-34]。Jeong-Dan等[35]发现,刺槐素单独或者与其他抗生素联合使用均可抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生长。Komape等[36]发现,除了对金黄色葡萄球菌的生长有明显的抑制作用,刺槐素还对粪肠球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌有一定的抑制作用。More等[37]发现,刺槐素对放线菌和白色念珠菌也有抑制作用。刺槐素还可通过抑制分选酶A蛋白活性来抑制金黄色葡萄球菌的生长[38]。此外,Zhao等[39]发现,刺槐素可通过阻断Kv1.3(一种电压门控钾离子通道蛋白)通道,抑制人T淋巴细胞的激活,有效改善T淋巴细胞介导的自身免疫性迟发型超敏反应。Rauf等[40]发现,刺槐素通过介导外周及中枢机制,在动物模型中显示出较强的解热镇痛作用。

4 治疗脑血管疾病的作用

脑血管疾病具有发病率高、致残率高、病死率高等特点,严重影响人们的生活质量,寻找有效的防治药物具有重要意义。Lin等[41]发现,在红藻氨酸诱导的神经退行性大鼠模型中,刺槐素可减少海马区神经元死亡,抑制小胶质细胞活化,减少谷氨酸释放,防止兴奋性氨基酸引起的神经毒性作用。Ha等[42]发现,刺槐素可通过下调iNOS和COX-2表达,抑制脂多糖诱导的一氧化氮和前列腺素E2合成,以及抑制NF-κB活性来降低TNF-α和IL-1β的水平。进一步体内实验发现,刺槐素可以明显抑制神经炎症模型大鼠小胶质细胞激活,减少脑缺血模型大鼠神经元细胞死亡,从而发挥神经保护作用。Kim等[43]发现,刺槐素能够抑制黑质与大脑皮层多巴胺神经元的衰退与减少,减少一氧化氮、前列腺素E2和TNF-α等炎症因子的释放,从而明显缩短帕金森模型鼠的旋转与不自主运动时间。马志等[44]发现,刺槐素对局灶性脑缺血小鼠再灌注损伤有预防作用,其机制可能与刺槐素抑制小胶质细胞的增殖及激活,从而抑制小胶质细胞活化后的炎症信号级联反应有关。郑建君等[45]通过动物实验研究发现,刺槐素通过抑制转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β1、Smad3 mRNA和蛋白的表达,来抑制 TGF-β1/Smad3 信号通路,从而改善小鼠神经缺损症状,同时可减轻脑细胞坏死固缩、空泡样变,且保持神经元细胞的结构完整性,这提示刺槐素对急性脑梗死大鼠具有较强的神经保护作用。牛晓珊等[46]在动物实验中研究发现,刺槐素可通过上调血脑屏障紧密连接主要结构蛋白Occludin、Claudin-5及紧密连接蛋白1的表达,降低血脑屏障的通透性,从而在脑缺血再灌注损伤中发挥神经保护作用。

5 刺槐素的其他作用

与其他黄酮类药物一样,刺槐素还具有多种作用。Kwon等[47]发现,刺槐素通过增强葡萄糖转运蛋白4向质膜的转运来增加2-脱氧D葡萄糖的摄取并呈剂量依赖性,同时通过增加细胞内钙浓度来激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ-腺苷酸活化蛋白激酶途径,提示刺槐素可作为抗糖尿病药物,但还需要后续的动物实验进行验证。研究显示,刺槐素通过降低血清氨基转移酶活性,IL-6、TNF-α和NF-κB水平,以及微管组织蛋白1、轻链3-Ⅱ、磷酸化p38、p62和JNK的表达,保护肝脏免受D-半乳糖胺和脂多糖的毒性作用的影响[48]。还有研究显示,刺槐素通过显著增加总抗氧化能力和降低丙二醛、尿酸和肌酐水平来改善肾缺血再灌注损伤[49]。

6 小结和展望

近年来,天然药物由于易获取、生物活性高、结构独特等特点,受到越来越多的关注。刺槐素作为天然的黄酮类药物,在肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病、炎症性疾病等疾病中均发挥重要作用,但因其结构复杂、价格昂贵、水溶性差、生物利用度低等诸多因素的影响,现有研究多集中于细胞实验和动物实验,尚缺乏人体试验,给进一步临床应用及系统研究开发造成巨大困难。因此,虽然刺槐素是一种具有临床应用潜力的药物,但是尚需要对其药理结构、作用机理及分子生物学机制等进行深入研究,并开展多种疾病模型及大样本试验,以充分发掘其潜在价值,为其进一步临床应用奠定基础。

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