急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗围手术期的胃肠外抗凝治疗进展

陈威锟 刘远辉 甄慈恩，2 张业燊 范华林，2 何鹏程 谭宁 吴君

(1.广东省心血管病研究所 广东省人民医院心内科，广东 广州 510080；2.华南理工大学医学院，广东 广州 510080)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠状动脉内粥样斑块发生破裂或糜烂，引起血小板激活，最终形成血栓，导致心肌缺血的临床综合征。临床上的主要治疗方式为经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)。ACS患者凝血系统被激活，血液处于高凝状态[1]，PCI操作可诱发内/外源性凝血系统激活，促使血栓形成，故PCI围手术期均为血栓事件的高发期，尽早启动抗凝治疗有益于减少血栓事件。随着抗凝药物的发展，抗血小板治疗联合胃肠外抗凝治疗(parenteral anticoagulation therapy，PACT)在减少了ACS患者血栓事件的同时也使得出血风险随之增加，近年来有研究提示PCI围手术期PACT的收益与风险在双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)及PCI时代需重新评估。现综述PCI围手术期PACT常用药物及其优缺点，并阐述围手术期PACT的最新研究进展。

1 PCI围手术期PACT的理论基础

对于ACS患者，有效的抗栓治疗措施可预防冠状动脉内血栓的进一步形成，减少冠状动脉狭窄程度。PCI可有效改善ACS患者预后，但支架作为异物会诱导慢性炎症、血小板黏附血栓形成和延迟愈合[2]。药物洗脱支架中的细胞毒性药物减少了平滑肌细胞的增殖，但也抑制了内皮化，使支架暴露于血流的时间更长，增加了血栓发生的风险。将药物装载到支架上的聚合物也会促进炎症反应，从而激活外源性凝血途径。这与冠状动脉血流缓慢、血小板活性抑制不足以及全身血栓前状态相结合，导致支架内血栓形成风险上升，而支架内血栓患者30 d死亡率为10%～25%[3]。因此，预防血栓形成和降低缺血风险已成为介入治疗的重要环节。凝血酶激活是血栓形成的关键环节，对凝血酶进行有效抑制对预防血栓形成至关重要。积极的PACT对于提高手术成功率、预防早期血栓形成、改善患者预后有重要作用。

2 PCI围手术期PACT常用药物

PCI围手术期PACT的可用药物有普通肝素、低分子肝素、直接凝血酶抑制剂和凝血因子X抑制剂。临床上常使用药物有普通肝素、依诺肝素、比伐卢定和磺达肝癸钠。本节将讨论临床常用PACT药物的作用机制。

2.1 普通肝素

普通肝素可与抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，ATⅢ)赖氨酸残基结合形成肝素-ATⅢ复合物，可使ATⅢ抑制活性提高1 000倍；也可灭活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白，起到抗凝作用，是一种间接凝血酶抑制剂，半衰期为90 min。普通肝素一直是PCI患者PACT最常用药物之一，但其局限性在于[4]：(1)依赖与抗凝血酶的结合；(2)不能灭活凝血酶原复合物中的Ⅹa因子及纤维蛋白或内皮表面结合的Ⅱa因子；(3)不能与已和凝血块结合的凝血酶结合；(4)抗凝作用与血小板因子关系密切，个体差异大。过去普遍认为普通肝素使用中需密切监测活化凝血时间(activated clotting time，ACT)，但2017年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)指南[5]指出，目前缺乏可靠证据表明ACT可用于监测肝素使用或指导肝素剂量。一项纳入了TAO试验中3 275例使用肝素抗凝患者的分析[6]也显示ACT与缺血或出血事件均无关联。

2.2 依诺肝素

依诺肝素是母代肝素通过苯甲酯β消除化学键制成的低分子肝素，半衰期为275 min。依诺肝素的优势在于[7]：(1)抗凝作用稳定，无需监测ACT；(2)有效降低肝素诱导的血小板减少症的发生率；(3)对于血小板激活为主的血栓具有更佳的抗凝效果。

2.3 比伐卢定

比伐卢定是人工合成的可逆性直接凝血酶抑制剂，可与凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合，直接抑制凝血酶活性。比伐卢定的优势在于[8]：(1)可灭活已与纤维蛋白结合的游离凝血酶，避免肝素抵抗；(2)半衰期短(25 min)，不会与血浆蛋白结合；(3)抑制作用可逆，使用时无需进行实验室监测。

2.4 磺达肝癸钠

磺达肝癸钠是人工合成的高选择性游离Xa因子抑制剂，与凝血酶亲和力较高，对Ⅱa因子无作用，半衰期为17 h。磺达肝癸钠的优势在于[9]：(1)个体差异小；(2)能抑制血小板聚集，不与血小板因子4相互作用，临床少见肝素诱导的血小板减少症；(3)使用时无需实验室监测。

3 PCI围手术期各阶段PACT进展

PCI围手术期各阶段PACT选择不尽相同。本节将叙述围手术期各阶段药物选择及研究进展。

3.1 PCI术前PACT

无论是STEMI患者还是非ST段抬高型急性冠脉综合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)患者，各指南均推荐拟行PCI且未接受PACT者使用普通肝素70～100 U/kg静脉注射(合用血小板糖蛋白受体拮抗剂时，使用50～70 U/kg静脉注射)；在选择依诺肝素作为术前抗凝药物时，1 mg/kg皮下注射，2次/d至PCI术前；由于证据不足，不建议选择比伐卢定作为PCI术前抗凝药物；选用磺达肝癸钠时，2.5 mg皮下注射，1次/d至PCI术前，需注意导管内血栓风险。OASIS-5研究[10]纳入了20 078例NSTE-ACS患者，随机分为磺达肝癸钠组和依诺肝素组，结果显示磺达肝癸钠组的9 d严重出血率显著降低(2.2% vs 4.1%，HR=0.52，95%CI0.44～0.61，P<0.001)；30 d时磺达肝癸钠组的死亡、心肌梗死或难治性缺血发生率低于依诺肝素组(8.0% vs 8.6%，HR=0.93，95%CI0.84～1.02)，但磺达肝癸钠组导管内血栓发生率高于依诺肝素组(0.9% vs 0.3%)。后续研究[11]显示相较常规治疗，磺达肝癸钠能降低STEMI患者的死亡和再梗死风险，但会导致导管内血栓和急性血栓并发症的增加。

既往临床试验研究表明PACT能降低ACS患者不良心血管事件风险，改善患者预后。Cohen等[12]1994年的一项纳入ATACS试验的214例患者的分析显示，阿司匹林联合肝素治疗相比单用阿司匹林显著减少缺血事件。Gurfinkel等[13]在1995年的一项试验入选了219例不稳定型心绞痛患者，结果表明阿司匹林联合低分子肝素(那曲肝素)相比单用阿司匹林显著减少了缺血事件的发生。但这些研究由于发布年份过早，均未涉及PCI和DAPT，而目前指南推荐对于ACS患者，除有禁忌证外均应接受12个月以上DAPT。因此，这些研究结论的有效性需重新评估。PACT的优势在于减少缺血终点，在及时的血运重建被广泛推荐和执行以降低缺血风险的时代，以往的缺血终点可能并不合适。一些队列研究也提示在DAPT和PCI成为标准治疗策略的时代，PACT对于ACS患者的收益可能并不理想。

近期国内一项纳入了6 804例NSTE-ACS患者的回顾性队列研究[14]显示，在接受和未接受PCI术前PACT患者之间，住院期间全因死亡率或心肌梗死发生率无显著差异，但PACT组有较高的大出血发生率(2.5% vs 1.0%，P<0.001)；出院后随访3年结果相似，全因死亡率无明显区别，而抗凝组大出血发生率较高(调整HR=1.43，95%CI1.01～2.02，P=0.04)。另一项纳入了2014—2017年8 845例来自中国心血管疾病医疗质量改善项目的NSTE-ACS患者的回顾性队列研究[15]发现，对于接受非侵入性治疗的患者，PACT与较低的住院全因死亡风险无关。同时，PACT也未增加大出血或小出血的发生率。该研究亚组分析则显示在接受DAPT治疗患者亚组中，PACT与住院期间全因死亡率的相关性更显著(交互作用P=0.036)。这些研究提示在DAPT及PCI时代，PACT的收益有必要进行进一步的随机临床试验以重新评估。

3.2 PCI术中PACT

术前已使用普通肝素患者若需术中继续应用普通肝素应检测ACT，使其维持在250～300 s。术前应用依诺肝素的患者在术中也应使用依诺肝素：(1)PCI术前使用依诺肝素的时间>12 h或初始未接受任何PACT者，术中依诺肝素0.5 mg/kg静脉注射，预计手术时间长者予0.75 mg/kg静脉注射；(2)PCI术前8～12 h接受过标准剂量依诺肝素或皮下注射少于2次的，于PCI前静脉追加0.3 mg/kg的依诺肝素；(3)PCI前8 h内接受过标准剂量依诺肝素则术中无需追加。指南不建议依诺肝素与普通肝素交叉使用，但韩国的一项研究[16]显示在术中予低剂量普通肝素(50～70 U/kg)并未增加在PCI术前接受依诺肝素治疗患者的出血事件风险。比伐卢定(一次性静脉注射0.75 mg/kg，随后1.75 mg·kg-1·h-1静脉滴注)可作为普通肝素合用血小板糖蛋白受体拮抗剂的术中替代；若初次静脉注射后5 min内ACT<225 s，则追加0.3 mg/kg静脉注射。由于较高的导管内血栓风险，磺达肝癸钠并不建议单独作为直接或溶栓后PCI的术中抗凝选择；术前应用磺达肝癸钠的患者术中可一次性予普通肝素85 U/kg静脉注射(联合应用糖蛋白受体拮抗剂时静脉注射60 U/kg)或比伐卢定。

对于溶栓治疗后的PCI术中抗凝策略，尚无有说服力证据支持的最佳方案。近年仅有2017年的一篇回顾性队列研究[17]纳入了2005—2014年共695例于溶栓治疗后24 h内行PCI的患者，根据PCI期间抗凝策略将患者分为比伐卢定组、单纯肝素组或肝素加糖蛋白受体拮抗剂组，在简化的逻辑回归模型中，与比伐卢定组相比，单独使用肝素组或使用肝素加糖蛋白受体拮抗剂组的净不良临床事件概率显著更高。

3.3 PCI术后PACT

有7%～8%的ACS患者在PCI术后48 h内出现复发性不良缺血事件[18]。PCI术后高凝状态甚至能维持1年，故很长一段时间以来，临床上习惯对ACS患者进行术后常规PACT以降低急性血栓风险。在OASIS-5试验中，磺达肝癸钠组和依诺肝素组均持续给药至8 d或出院，临床上习惯以类似模式进行常规术后PACT。然而，对于常规术后PACT是否可提供额外的临床获益，目前尚存在争议。

现有指南对于术后PACT的建议并不一致。2013年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会联合发布的STEMI指南[19]对术后PACT既未讨论亦未给出建议；2017年ESC STEMI指南[5]和2020年ESC NSTE-ACS指南[20]建议除非有额外的抗凝适应证或高缺血风险，PCI术后常规停用PACT。国内指南及专家意见与ESC指南类似，建议NSTE-ACS或STEMI患者除非有其他抗凝治疗指征，否则PCI术后停用抗凝治疗[21- 23]。对于有额外抗凝适应证的患者具体应如何选择抗凝策略，指南并未给出明确推荐。

需指出的是，ESC等指南对于术后停用PACT的建议缺乏大型随机对照试验作为证据。一项分析[24]纳入了HORIZONS-AMI研究中2 932例行直接PCI的STEMI患者，分析结果提示使用普通肝素、低分子肝素或比伐卢定进行术后PACT对减少不良缺血性事件及非冠状动脉搭桥术相关大出血无明显益处，反而与住院时间延长有关。另一项分析纳入EUROMAX和HORIZONS-AMI研究[25]的5 239例行直接PCI的STEMI患者，结果也显示经基线调整后未抗凝组与术后抗凝组主要不良心血管事件发生率差异无统计学意义，但抗凝组出血事件(无论何种定义)与净临床不良事件(OR=0.79，95%CI0.65～0.98，P=0.03)的发生均有所增加。

2019年的一项分析则提供了一个相反的观点。Gargiulo等[26]纳入了MATRIX研究中3 061例STEMI或NSTE-ACS患者，这些患者被随机分配接受或不接受术后比伐卢定，比伐卢定方案由医师决定采用全剂量(1.75 mg·kg-1·h-1，最多至4 h)或低剂量(0.25 mg·kg-1·h-1，最多至6 h)，研究结果显示整体人群中接受或未接受术后比伐卢定的患者的主要复合结局相似；与低剂量方案相比，全剂量方案在多变量(RR=0.21，95%CI0.12～0.35，P<0.001)或倾向评分(RR=0.16，95%CI0.09～0.26，P<0.001)调整后与主要终点显著降低相关。与未接受比伐卢定组相比，全剂量比伐卢定也与主要终点事件发生率、主要不良心血管事件或净临床不良事件发生率显著降低相关。国内一项分析也得到了类似的结果。2022年Yan等[27]纳入了中国心血管疾病医疗质量改善项目2014—2019年34 826例STEMI患者，经基线校正后分析结果显示PCI术后PACT与患者院内死亡风险降低相关(0.9% vs 1.8%)，而未增加院内大出血风险。但相关评述也指出该分析存在接受术后PACT患者比率较高、入选标准宽泛、抗凝药物使用信息收集不足等问题[28]，这让该研究结果难以直接应用于临床上。

总之，基于目前已有证据难以对PCI术后继续或中断抗凝治疗的风险和获益权衡做出决定性的判断，至少对于是否需在术后立即停用PACT，缺乏大型随机对照试验作为证据。为了填补这一空缺，Yan等[29]设计了RIGHT试验以检验STEMI患者PCI术后延长抗凝治疗的疗效和安全性，其结果值得进一步关注。

4 PCI围手术期PACT的现状及未来展望

目前，普通肝素仍是PCI中最常用的胃肠外抗凝药物；比伐卢定有望替代肝素成为ACS患者PCI术中抗凝的理想选择。而磺达肝癸钠不能单独用于直接PCI，需额外给予具有抗Ⅱa因子活性的药物。

在ACS患者的PCI围手术期PACT中，目前普遍认为除有高缺血风险或特殊抗凝指征外，术后无需在DAPT的基础上加用PACT，但这一观点缺少决定性的证据支持。而对于高缺血风险患者应采取何种抗凝策略也缺乏有说服力的证据。同样的，术前PACT在DAPT及PCI时代的收益也需进一步的随机临床试验证实。在临床试验的基础上不断优化PCI围手术期的PACT方案，平衡抗栓和出血风险，使ACS患者临床净收益最大化，是临床研究工作的最终目的。