妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理研究进展

鲁佳旺， 蒋银华， 苏 敏， 秦 刚

巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）属于人类疱疹病毒的一种，是妊娠期最常见的病毒感染，病毒可以通过胎盘垂直传播给胎儿引起先天性感染，感染的胎儿轻者可不发生损害或轻微损害，严重者可导致流产、死胎和新生儿死亡。妊娠期对孕妇CMV感染筛查是临床干预的重要环节，母体不同感染类型和感染孕周的宫内传播率及对胎儿影响的严重程度均不同，对感染的孕妇提供咨询时需结合胎儿是否感染及影像学检查等结果综合评估。越来越多的研究证明CMV高免疫球蛋白（hyperimmnoglobin， HIG）和伐昔洛韦可以减少垂直传播和治疗胎儿宫内感染，从而预防一些先天性感染和不必要的终止妊娠。

1 妊娠期CMV感染

1.1 妊娠期CMV感染状况

CMV感染为全球性分布，不同国家CMV感染率差异较大，发达国家孕妇CMV IgG 阳性率为40%～83%，新生儿先天性巨细胞病毒（congenital cytomegalovirus， cCMV）感染率为 0.5%～1.3%[1]。我国孕妇CMV IgG阳性率为98.11%，cCMV感染率为1.32%[2]。妊娠期CMV活动性感染可分为原发感染和非原发感染（再激活和再感染）。原发感染是指孕前不久或孕期初次感染CMV，孕前CMV IgG为阴性，孕期CMV IgG阳性，发生了血清转换。我国孕期原发感染的发生率为5.45%[2]。孕前CMV IgG阳性的孕妇，孕期可发生非原发感染，其中复发感染是由潜伏在人体内的CMV重新激活引起的感染；而再感染是暴露于外源性CMV新病毒株所引发的感染。我国缺乏全国性孕期非原发感染的发生率数据，江苏地区非原发感染的发生率约2.2%[3]。

1.2 孕妇CMV感染对胎儿的影响

妊娠期原发感染母婴垂直传播率高达30%～40%，其中10%～20%新生儿出生时有感染相关的临床症状，如黄疸、肝脾肿大、血小板减少、紫癜等[4]。即使出生时无临床症状，五年内随访发现10%～15%的婴儿发生感音神经性听力损失、视觉障碍等后遗症[5]。最近一项荟萃分析显示孕早期、中期和晚期母体原发感染垂直传播率分别为36.8%、40.3%和66.2%。相反，胎儿在孕早期、中期和晚期感染，出生时出现感染症状的概率分别为19.3%、0.9%和0.4%[6]。由此可见，胎儿感染的风险随着母体感染孕周的增加而增加，然而新生儿出现症状的概率随着感染孕周的增加而降低。

妊娠期非原发感染母婴垂直传播率为0.5%～2%，感染的胎儿中约1%出生时有感染相关的临床症状，8%感染的胎儿出现远期后遗症[4]。值得注意的是，虽然孕期非原发感染引起的宫内感染少见，严重后遗症的比例较少，但我国人口基数大且CMV IgG 阳性率高，孕期发生非原发感染引起胎儿严重后遗症的病例时有发生，临床上仍需重视。

2 妊娠期CMV感染的血清学筛查

血清CMV IgG、IgM抗体检测结果可初步诊断母体感染类型，孕期IgG、IgM抗体同时阳性时，临床上常难以判断母体感染类型，此时可检测IgG抗体亲和力。若IgG抗体发生血清转换或孕前免疫状态未知，孕期IgM抗体阳性且IgG抗体亲和力指数（avidity index， AI）较低提示孕妇为原发感染。若孕前IgG抗体阳性，孕期IgG抗体定量检测值上升4倍以上，无论有无IgM抗体或孕前免疫状态未知，孕期IgM抗体阳性且伴有高AI提示孕妇为非原发感染。

IgG抗体血清学转换需要连续的血清样本，这在临床实践中很难实现。此外，目前没有金标准解释阳性阈值附近的低IgG水平。Furione等[7]研究发现血清IgG抗体假阳性率至少有1.6%（11/678），所有这些假阳性血清中IgG抗体水平都很低，且IgG抗体水平越低，确证试验为阴性的概率越高。假阳性结果令人担忧，因为血清IgG抗体实际为阴性的孕妇可以通过卫生和行为干预措施降低获得原发感染的风险。因此，在没有金标准的情况下，对可疑IgG抗体阳性时应该被认为是阴性的，从而将这些孕妇归入感染CMV高风险组。

IgM抗体阳性有助于判断孕妇正处于急性感染期，但在诊断原发感染中不具特异性，在IgM抗体阳性结果的孕妇中，只有20%～25%被确认为真正的原发感染[8]。实际上阳性结果除提示原发感染外，还可出现以下几种情况：①复发感染或再次感染；②类风湿因子或多克隆刺激等因素引起的非特异性干扰；③IgM抗体长期存在，而非近期感染。因此，孕期IgM抗体阳性时需谨慎解读。

AI有助于区分妊娠期感染类型。感染CMV最初几个月，新产生的IgG抗体成熟度差，与抗原结合能力较弱，因此AI低；随着抗体产生时间延长，IgG抗体逐渐成熟，与抗体结合能力增强，此时AI较高。因此，低AI（＜30%）提示孕妇为原发感染，感染发生在3个月内，其生下先天性CMV感染患儿的风险较高[9]。高AI（＞50%）提示孕妇为非原发感染，感染发生在6个月以上。当AI处于30%～50%时，应定期随访复查。

3 妊娠期CMV感染的处理

妊娠期CMV感染处理的重点是为夫妇双方提供合理的医学咨询，预防母婴垂直传播药物的有效性不断被证实，可在诊断母体原发感染后早期预防胎儿感染。超声检查可以为胎儿CMV宫内感染的诊断及预后评估提供帮助，但不能用于诊断。对活动性感染的孕妇或超声提示胎儿存在CMV感染相关异常时，建议孕妇去具备侵入性产前诊断能力的医院，诊断胎儿是否存在宫内感染。临床医师需结合母体CMV感染时间、感染类型、影像学检查及侵入性产前诊断结果综合评估胎儿不良结局的风险，共同讨论是否继续妊娠。

3.1 母婴垂直传播的预防和治疗

3.1.1 HIG治疗 HIG是一种免疫球蛋白G制剂，是从具有高滴度CMV-IgG抗体的供体血浆中提取。2005年，Nigro等[10]首次报道HIG对预防母婴垂直传播和治疗胎儿CMV宫内感染是有效的。然而，Hughes等[11]发表的1项多中心随机双盲试验中，每月接受HIG（100 U/kg）治疗组与安慰剂组CMV感染传播率差异无统计学意义。Kagan等[12]开展的一项前瞻性研究中，对40例妊娠早期原发感染的孕妇使用两周一次足量HIG（200 U/kg）治疗，结果显示HIG治疗后有3例（7.5%）发生了宫内传播，与以往未治疗病例的传播率（35.2%）相比显著下降（P＜0.000 1），且所有感染的新生儿出生时均无症状。2020年发表的1项回顾性队列研究中证明了三周一次HIG（200 U/kg）在预防胎儿CMV感染及改善胎儿预后的益处[13]。这些治疗方案的积极结果为进一步的随机对照试验提供了动力，以评估HIG在开始给药的孕周、时间间隔、剂量等在预防母婴传播方面的安全性和有效性。

3.1.2 抗病毒药物治疗 用于治疗非妊娠状态下CMV感染的抗病毒药物较多，但能证明在妊娠期使用的数据很少。迄今为止，伐昔洛韦是唯一在临床试验中被评估用于妊娠期的药物，它具有良好的生物利用度且在人群研究中与出生缺陷无关[14-15]。2015—2018年，以色列开展的1项随机、双盲、安慰剂对照试验，将90例妊娠早期原发感染的孕妇（92个胎儿，2对双胞胎）随机分配接受伐昔洛韦（8 g/d）或安慰剂治疗，治疗从血清学诊断为原发感染开始，直至羊膜腔穿刺术。研究得出伐昔洛韦组较安慰剂组孕妇的垂直传播率降低71%（45例中5例，47例中14例，P＝0.027），治疗依从性良好，且无不良事件发生[16]。2021年Faure-Bardon等[17]研究中也证实了伐昔洛韦（8 g/d）在预防母婴传播的积极作用。在这两项研究中，妊娠早期进行伐昔洛韦治疗效果比在围孕期伐昔洛韦治疗效果更显著，由此可见伐昔洛韦治疗的时机是关键，应在妊娠前三个月确定母体感染后尽快开始预防性治疗。Leruez-Ville等[18]报道了妊娠期间服用伐昔洛韦（8 g/d）可以有效改善中度症状胎儿的结局，研究中纳入43例怀有轻度脑部表现或脑外表现胎儿的孕妇，从产前诊断开始服用伐昔洛韦直至分娩。结果发现与以往队列研究荟萃分析的结果相比，接受伐昔洛韦治疗的孕妇所生无症状新生儿的比例显著提高，从未经治疗的43%增加到接受治疗的82%，然而这项研究不是随机对照试验。

3.2 影像学检查

3.2.1 超声检查 胎儿CMV感染最常见的超声表现包括脑室增宽、颅内钙化、小头畸形、胎儿生长受限、肝脾肿大、肠道强回声等。孕妇普遍筛查时超声针对先天性CMV感染检查的灵敏度约15%[19]，在CMV IgM阳性的高风险孕妇中，超声筛查先天性CMV感染的灵敏度为50%[20]。而在产前诊断为胎儿感染的孕妇中，靶向超声检查对感染胎儿发生后遗症的灵敏度超过90%，诊断严重后遗症的灵敏度达100%[21]。约4%的病例在超声随访时发现异常，因此强调了在妊娠期对感染的胎儿进行纵向评估的必要性[22]。

3.2.2 磁共振成像（MRI） MRI对软组织分辨率高，对脑实质的发育情况能做出更准确的判断。在超声发现异常或超声无法对胎儿大脑进行精确评估的情况下，可选择MRI检查。Cannie等[23]发现MRI在预测感音神经性听力损失和神经功能损害方面具有较高的阴性预测价值，推荐检查的最佳孕周为27～33周。

3.3 胎儿CMV宫内感染的诊断

国内外诊断胎儿感染的金标准为羊膜腔穿刺后检测羊水中CMV DNA。CMV感染胎盘并复制传播给胎儿，在胎儿肾脏内复制并随尿液排泄到羊水中至少需要6周的时间，因此认为行羊膜腔穿刺术的最佳时间为母体感染6周后和在孕周21周后[24]。羊水CMV DNA检测的灵敏度超过90%，特异度接近100%[25-26]。虽然羊水检测阴性不能排除cCMV，但这些胎儿出生后预后良好，长期随访时无一例出现神经后遗症[27]。最新的研究认为，只要保证母体感染和羊膜穿刺术之间时间间隔为8周，就可以在妊娠17周时进行羊膜腔穿刺，与20周后穿刺诊断的灵敏度差异无统计学意义[28-29]。此外，脐血CMV DNA检测及绒毛活检也可用于诊断胎儿是否感染。由于脐血检测的灵敏度明显低于羊水，且脐血穿刺并发症发生率较高[30]。因此，不作为常规诊断胎儿感染的方法。绒毛活检在诊断胎儿CMV感染方面具有较大潜力，该方法可以大大缩短从母体感染到诊断胎儿感染的时间，从而减少孕妇的焦虑。然而对绒毛检测为阴性而胎儿实际为感染的病例，其远期预后尚不明了，应对这部分胎儿进行长时间的随访，同时需要进行更大规模的研究[29]。

3.4 CMV感染的预防

预防母体CMV感染的疫苗仍处于研究阶段，目前被认为最主要的预防措施是对孕妇进行接触源的健康教育[31]。CMV是通过接触感染者的体液传播，我国原发感染人群多数为婴幼儿，CMV会在较长时间内从尿液和唾液中排出。因此，孕期应减少或避免与婴幼儿接触，如避免共用餐具、个人物品、不亲吻孩子、在接触婴幼儿体液或受污染的物品时应注意戴手套并规范洗手等。然而有研究发现，仅20%育龄妇女知晓CMV，大多数参与者表示生活中有与婴幼儿密切接触的风险行为[32]。因此有必要向育龄妇女进行预防CMV感染的健康教育和提高对CMV风险的认识，特别是对需要照顾2岁以下幼儿的孕妇群体 （如二胎母亲、幼儿教师、幼儿保健的医护人员等）。

4 总结

妊娠早期母体原发感染时胎儿出现严重症状及后遗症的风险最高，可在妊娠早期通过血清学筛查早期识别，并通过二级预防（即防止母婴传播）减少cCMV感染的发生。诊断胎儿感染在母体感染8周后才可靠，影像学检查在评估胎儿预后方面具有重要作用，应贯彻整个孕周。对于产前诊断为胎儿感染，影像学检查有严重畸形，特别是脑部损害时，应讨论是否知情同意后终止妊娠；若产前诊断为胎儿感染、影像学检查正常，则胎儿出现严重症状和神经发育障碍的风险很低，但无法排除感音神经性耳聋、视网膜病变等后遗症[23]。迄今为止，HIG和伐昔洛韦预防、治疗胎儿感染的结果令人鼓舞，但需要更大规模的随机对照试验来评估其安全性和有效性。进一步的研究正在进行中，这可能会改变筛查和治疗策略，以减轻cCMV的疾病负担。