寿胎丸对肾虚型多囊卵巢综合征不孕患者子宫内膜容受性及相关因子的影响

孙六娜 卢如玲 张淑婷 李安 蓝红云 何艳霞 江湧

1广州中医药大学第一附属医院（广州510405）；2广州市番禺区第七人民医院（广州511400）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌失调病症，与女性的身体健康密切相关，主要发生在育龄妇女身上，可引起月经紊乱甚至造成不孕［1-2］。其在育龄人群中的发病率为5.61%，占到了排卵障碍性不孕的75%［3-4］，并且呈现逐年增加的明显趋势，不仅严重影响育龄期夫妇的正常生活和生殖健康，甚至导致患者严重的抑郁和焦虑等精神障碍［5-6］。目前西医针对PCOS不孕主要采用药物促排治疗，但治疗后仍存在排卵率高，实际的着床率低，以至于流产率高等问题［6］。近几年来，根据现有的研究数据和国内外大量文献资料显示，造成PCOS患者不孕和高流产的主要因素可能是子宫内膜容受性（ER）水平的降低［7］。我国是中医药的发源地和临床实践地，治疗不孕不育是中医药的特色优势，同时对改善ER 方面也积累了不少有益的经验。宫林娟等［8］基于多年临证经验并经单盲、对照研究及科学评估，认为肾虚症是PCOS 不孕的主要病因。经典方剂寿胎丸具有补肾安胎功效，目前国内已有关于寿胎丸治疗不孕症的回顾性研究，但关于其对ER 的影响未见分析，寿胎丸对肾虚型POCS 患者的治疗效果是否显著及对ER的作用尚待研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象前瞻性纳入2020年2月至2022年2月我院收治的肾虚型PCOS 不孕患者116 例为研究对象，根据信封抽取法将其分为对照组54 例、寿胎丸组62 例。对照组年龄23～41 岁，平均年龄（31.28 ± 11.67）岁，病程1～4年，平均病程（2.19 ±1.05）年，体质量42～71 kg，平均体质量（51.67 ±10.39）kg；寿胎丸组年龄25～40 岁，平均年龄（32.46 ± 10.92）岁，病程1～5年，平均病程（2.46 ±0.87）年，体质量44～70 kg，平均体质量（52.36 ±9.57）kg，两组基线资料均衡可比（P＞0.05），本研究的伦理审查批件号为K-2022-051。本研究所有患者已知情同意。

1.2 诊断标准依照《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》［9］中有关标准进行西医诊断，且符合不孕症诊断标准［10］；依照《中医病证诊断疗效标准》［11］中关于肾虚证的论述要点进行中医症候辨证。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准符合西医和中医诊断标准；有生育要求；男方生殖功能正常，婚后性生活正常；年龄20～41 岁；经检查输卵管至少一侧通畅；获得知情同意并自愿接受研究。

1.3.2 排除标准输卵管及子宫内膜异位症等因素造成的不孕；男方因素引起的不孕；染色体异常、生殖系统发育不良或畸形者；免疫因素引起的不孕；合并器质性疾病，如心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病的患者；具有任何可能影响方案依从性的疾病史（如严重精神障碍、认知功能障碍等）的患者；对本研究所用药物过敏或存在过敏史者。

1.4 治疗方法

1.4.1 预处理筛选合格的入组患者均于月经的第2～4 天检测血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）水平，对LH/FSH≥2～3 或T 值大于标准的患者，口服炔雌醇环丙孕酮片，1 次1 颗，1 d 3 次，连续21 d。持续1～3 次月经周期或至血清FSH，LH，T 水平恢复到正常水平。

1.4.2 治疗方法对照组仅采用西药来曲唑片（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H19991001，2.5 mg × 10 片/盒）单独治疗，来月经的第5 天开始口服，连服5 d，每天1 片。寿胎丸组在其基础上联合寿胎丸方剂（菟丝子30 g、桑寄生30 g、川续断20 g、真阿胶10 g）口服优化治疗，水煎制成400 mL 汤剂，每天1 剂，早晚饭后2 h 服用，每次200 mL，来月经的第5 天开始口服，连服10 d，共服用3 个月经周期。

两组患者均预设治疗3 个月经周期，若治疗过程中患者妊娠，则结束治疗。

1.5 指标检测

1.5.1 排卵率、妊娠率观察两组总周期数、卵泡个数、排卵率及妊娠率并对比。

1.5.2 卵泡发育情况治疗后10～16 d，动态观察卵泡的生长状况，及时观察成熟卵泡数目、卵泡直径、优势卵泡数目并对比。

1.5.3 ER治疗前后阴道超声监测记录两组子宫内膜的厚度（Em）、子宫内膜螺动脉搏动指数（PI）、阻力指数（RI）并对比。

1.5.4 相关因子水平分别在治疗前后于无菌环境下采取两组清晨空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min速度进行15 min 离心分离血清-70 ℃冰箱中低温保存备用。血清T、LH、FSH 的浓度检测应用罗氏全自动电化学发光仪，性激素结合球蛋白（SHBG）、内脂素（visfatin）的浓度检测应用酶联免疫吸附法手工操作。所有实验操作均由检验科资深工作人员按照说明书严格进行。

1.5.5 治疗效果显效、有效、无效为治疗效果评价的3 个标准，评价标准参考患者受孕及各项指标的恢复情况（显效：经治疗后，患者在排卵、月经周期、性激素水平等方面有明显的改善或者妊娠为。有效：与治疗前相比，女性性激素水平和排卵水平均有显著提高，或者月经周期恢复正常。不符合以上条件者，视为无效）。总有效率=（痊愈＋显效＋有效）/总例数×100%［9］。

1.6 统计学方法采用SPSS 26.0 统计软件对研究数据进行处理。计量资料呈正态分布，以（）表示，组间比较和组内比较分别使用独立的样本t检验和配对t检验，计数资料以“例（%）”表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 排卵率、妊娠率比较寿胎丸组总周期数多于对照组，排卵率、妊娠率均高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组总周期数、排卵率和妊娠率比较Tab.1 Comparison of the total number of cycles，ovulation rate and pregnancy rate between the two groups 例（%）

2.2 卵泡发育情况比较寿胎丸组卵泡直径、成熟卵泡数目和优势卵泡数目均高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组卵泡发育情况比较Tab.2 Comparison of follicular development between the two groups ±s

表2 两组卵泡发育情况比较Tab.2 Comparison of follicular development between the two groups ±s

组别对照组寿胎丸组χ2值P 值例数54 62卵泡直径（mm）17.09 ± 0.86 20.86 ± 1.45 16.710 0.001成熟卵泡个数（个）1.16 ± 0.18 1.75 ± 0.24 14.800 0.001优势卵泡数（个）1.03 ± 0.15 1.58 ± 0.17 18.020 0.001

2.3 ER 比较两组ER 相关指标在治疗前对比差异无统计学意义（P＞0.05）；两组Em 治疗后均大于治疗前，PI、RI 治疗后均小于治疗前（P＜0.05），同时，治疗后寿胎丸组Em 显著高于对照组，PI 和RI 二者均显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组ER 结果比较Tab.3 Comparison of endometrial receptivity between the two groups before and after treatment ±s

表3 两组ER 结果比较Tab.3 Comparison of endometrial receptivity between the two groups before and after treatment ±s

注：与治疗前比较，aP ＜0.05

组别对照组寿胎丸组t 值P 值例数54 62 Em（mm）治疗前6.15 ± 0.64 6.27 ± 0.52 1.114 0.268治疗后8.23 ± 0.8a 10.67 ± 1.09a 13.350 0.001 PI（%）治疗前2.88 ± 0.31 2.95 ± 0.26 1.323 0.183治疗后2.34 ± 0.26a 1.85 ± 0.19a 11.690 0.002 RI（%）治疗前0.79 ± 0.08 0.72 ± 1.02 0.503 0.613治疗后0.64 ± 0.07a 0.51 ± 0.06a 10.770 0.001

2.4 相关因子水平比较治疗前两组相关因子水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后的SHBG 水平高于治疗前（P＜0.05），T、LH、FSH、visfatin 水平低于治疗前（P＜0.05），治疗后寿胎丸组SHBG 水平高于对照组，T、LH、FSH、visfatin 水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后两组相关因子水平比较Tab.4 Comparison of related factors between the two groups before and after treatment±s

表4 治疗前后两组相关因子水平比较Tab.4 Comparison of related factors between the two groups before and after treatment±s

注：与治疗前比较，aP ＜0.05

组别对照组寿胎丸组t值P值例数54 62 T（pg/mL）治疗前1.71±0.23 1.65±0.27 1.357 0.177治疗后0..68±0.13a 1.14±0.17a 16.925 0.000 LH（IU/L）治疗前12.89±1.36 13.17±1.24 1.160 0.249治疗后9.56±0.87a 10.38±1.57a 3.408 0.001 FSH（U/L）治疗前5.46±0.78 5.71±0.63 1.909 0.060治疗后4.27±0.46a 4.89±0.51a 6.834 0.002 SHBG（nmol/L）治疗前43.56±11.38 43.71±11..83 0.025 0.987治疗后52.07±5.24a 65.18±6.54a 11.800 0.001 visfatin（ng/mL）治疗前21.68±2.19a 22.03±1.97a 0.906 0.331治疗后19.25±1.94a 14.68±1.49a 14.230 0.001

2.5 治疗效果比较治疗后寿胎丸组的有效率明显优于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗效果比较Tab.5 Comparison of clinical the rapeutic effect between the two groups例（%）

3 讨论

PCOS 可致患者不孕，主要表现为内分泌失调、排卵功能障碍，还可导致患者性激素水平紊乱、甚至引发心脑血管疾病、抑郁、子宫内膜癌［12-13］。PCOS 导致的不孕症如果未得到及时系统的治疗，会对育龄夫妇的生活造成较大的不良影响，甚至会加速女性患者的卵巢老化，从而导致终生不孕［14］。来曲唑是目前临床上常用的促排卵药物，其为第3 代非甾体芳香化酶抑制剂，具有高效、可逆、半衰期短、单排卵率高等优势。郑会芹等［15］研究也表明来曲唑可有效改善PCOS 患者的性激素水平，提高单胎率。

在祖国医学中，PCOS 属“不孕”“闭经”范畴。《素问·奇病论》中认为：“胞络者，在肾”，可见月经和生育之母，皆与肾有关，多因肾虚，肾虚日久；可使经络、脏腑、气血功能失常，导致肾-胞宫的关系出现紊乱，导致经络、脏腑、气血功能紊乱，从而导致经络、脏腑、气血功能紊乱，导致不育。陈雨婷等［16］的研究也显示，POCS 是由于肾阳虚所致，若肾阳不足，则会对机体有较大的不利影响，则会造成冲任虚寒的气血不足，从而使子宫内膜发育迟缓，影响受孕；黄体中期的腺体与基质的发育不协调，从而使子宫的耐受力下降，不易怀孕。西医在POCS 不孕治疗中疗效是肯定的，但如果长期应用可引起雌激素的减少、产生雄激素累积，降低卵泡质量，还会导致“高排低孕”、自然流产等弊病［17］。研究表明PCOS 不孕患者除本身ER 降低外，患者在使用促排药物治疗中，也会导致ER 降低，进而影响受精卵的着床、降低妊娠率［18］。

俗话说“再好的种子，也要给予它肥沃或适合的土壤”，ER 就相当于适合植入胚胎健康存活生长的肥沃土壤。是一种能够使胚胎定位，粘附，植入，穿透，然后还会使得胚胎着床和发育的能力［19-20］。每个月经周期中仅有一个个短暂的时期称“植入窗”，此时子宫内膜具有最大的容受性。这个时期为月经周期的20～24 d，子宫内膜在下丘脑-垂体-卵巢轴的精确调控下发生了特殊的形态、生理和分子生物学的变化来影响滋养层细胞发育，来易化胚胎植入，在此之后，子宫内膜不再接受胚胎植入。利用现代医学的科学性对ER 的认知和评估方法，众多的中医药专家证实，中药复合制剂能改变子宫内膜的形态，调控ER 的表达，以及与ER 有关的基因的表达，进而提高ER 和改善妊娠结局。

寿胎丸出自《医学衷中参西录》，该方药少力专，有“安胎圣方”之称。寿胎丸中菟丝子补肾益精；肾旺自能荫胎；桑寄生、续断补肝肾，固冲任，使胎气强壮；阿胶滋养阴血，使冲任血旺，则胎气自固，四药相配，共奏补肾安胎之功。杨柳青等利用网络药理学方法发现寿胎丸可能通过调节绒毛组织微血管密度、促进子宫内膜血管生成、刺激滋养层细胞的增殖、分化及侵入等生物过程来维持早孕。近代药理学研究显示，桑寄生、菟丝子、续断等具有与雌激素相似的功效，可双向调控女性性腺轴的功能，因此可促进卵泡发育，改善ER［21］。同时刘子平等［22］课题组也讨论了寿胎丸在肥胖型PCOS 患者排卵障碍导致不孕症中的应用，起到补除湿、益气活血的作用，可从根本上防止痰湿再生，再适时予促卵泡发育、促排卵的方案，可帮助患者尽快受孕。

以往的临床资料表明，PCOS 所致的不孕主要是由于下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调所致，从而引起患者内分泌系统功能紊乱，表现为患者T、LH分泌异常增高、FSH 较低，进而对卵巢发育或排卵进行抑制［23-25］，此外，PCOS 还能能引起患者的子宫内膜发生缺陷，即使妊娠，也会增加流产的发生率，从而最终导致不孕［26］。

近年来，SHBG 和visfatin 被广泛应用于预测PCOS 的治疗效果和预后。SHBG 能调节血中E2的含量，对保持体内雌性激素的平衡起着重要的作用。visfatin 则可促进炎症因子表达，加速PCOS进展，恶化不孕现象。本研究结果显示，相比来曲唑西药单独治疗，联合寿胎丸在治疗肾虚型POCS 不孕患者中疗效显著，可明显改善患者体内激素水平、促进卵泡发育和排卵、提高妊娠率。同时还可以改善血清SHBG 和visfatin 水平，进而可以改善体内T 水平及排卵功能紊乱情况，并对病情预后有所帮助。其原因可能是两药联合发挥协同作用，可改善卵巢血供、抑制卵巢与肾上腺素雄激素的分泌，降低血循环中雄激素的水平及活性，改善患者生殖激素水平，进而提高患者排卵率、妊娠率。同时，近代的药物研究也证实了寿胎丸方剂中的菟丝子对下丘脑-垂体-性腺轴具有明显的调节作用，实际上也是对生殖内分泌腺具有显著的调控效果，同时其还能抑制生殖细胞凋亡、抗氧化从而提高卵子质量［27］。在ER 方面，治疗后寿胎丸组PI、Em、RI 均优于对照组，表明寿胎丸能有效地提高患者的ER，其原因可能为此药可促进子宫内膜增生、加快血流速度、控制血小板聚集、改善血行障碍和血流阻滞等，上述作用均能为受孕提供良好的环境。

综上所述，寿胎丸在提高肾虚型POCS 患者的ER 方面效果显著，还可调节相关因子T、FSH、LH、SHBG、visfatin 水平，从而促进排卵、改善卵泡发育情况、提高妊娠成功率。但是，目前的研究还存在一些缺陷，例如：参与的患者数量少，地域限制，干预时间短，研究成果不够全面等。故在今后研究中需增加样本量、纳入多中心研究对象并扩大病例来源范围和延长观察时间；同时，未来本课题将结合分子生物学研究，进一步探讨寿胎丸影响肾虚型POCS 不孕患者ER 的分子靶点及作用机制，为改善ER 打下分子基础。

【Author contributions】SUN Liuna performed the experiments andwrote the article.LAN Hongyun and HE Yanxia performed the experiments.LU Ruling，ZHANG Shuting and LI An revised the article.JIANG Yong designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.