胰肾联合移植血栓防治进展及思考

孙煦勇

（广西医科大学第二附属医院移植医学中心，广西器官移植临床医学研究中心，广西器官捐献与移植研究重点实验室，广西 南宁 530007）

全球糖尿病患者数量逐年上升，其中1 型糖尿病的患病率每年增加2%～5%［1］，如果长期血糖控制不佳，其会对肾脏造成进展性损害，最终导致终末期肾病。2 型糖尿病合并多器官功能损害等因素使得胰腺移植等候患者人数逐年上升。目前，胰腺移植包括单独胰腺移植、肾脏移植后胰腺移植和同期胰肾联合移植3 种方式。其中，胰肾联合移植（simultaneous pancreas-kidney transplantation，SPKT）是目前根治成人1 型糖尿病合并肾功能衰竭的治愈性外科手段之一［2］，并具有明显优势，可显著改善生活质量，减少外源性胰岛素的使用，维持正常血糖，并可不同程度地逆转大血管和微血管病变，与其他两种术式相比，胰肾联合移植具有更高的移植物存活率和受体生存率。然而，移植胰腺术后易出现多种并发症，如出血、血栓、胰瘘、淋巴瘘、胰腺炎等，其中，移植后胰腺血栓形成是移植后早期再次切开术和移植物损伤的主要原因［2-5］。尽管近年来手术技术和围术期管理水平有所改进，但移植后胰腺脉管系统血栓形成的发病机制仍不清楚，胰腺联合移植仍存在较高的受体早期病死率和移植物失功率。

1 引 言

胰腺移植中门静脉血栓形成是导致移植早期失败的首要原因，报道称总静脉血栓发生率为6.6%，与文献报道的一致（6%～20%）［3，6］，了解血栓形成的危险因素可以实施预防措施，如在供体选择方面，体重指数（body mass index， BMI）＞25 kg/m2，则在登记时对接受者进行营养支持管理。目前研究显示：血栓形成的危险因素包括男性、供者和受者年龄＞45 岁（目前广泛认为45 岁是血栓形成的短期风险因素）［3，7］、受者心血管病史和静脉延长［4］，其次与供体、受体和手术时间长相关，移植患者中出现这些危险因素之一，则应在术后的早期进行强化抗血栓治疗。

2 血栓形成的供体因素

从供体胰腺评估方面，胰腺供体的年龄、职业、有无高血压、糖尿病史、BMI、胰腺血流动力学等，均为影响因素。

2.1 供体年龄、性别因素：供体年龄与胰腺移植物血栓形成增加关系密切［8］，不同年龄发生血栓概率不同，其中小于10 岁发生率为1.8%，40 岁以上为16.6%，大于44 岁的供体发生率达20.3%［9］。但Gruessner 等［7］证明PAK 移植中血栓形成风险随年龄增长而降低，44 岁以上的供者与30 ～44 岁的供者相比无明显差异。文献报道的初步研究结果表明，与女性相比，男性供体血栓形成风险增加25.6 倍（P ＝0.01）［10］。

2.2 BMI：临床测量的BMI ＞30 kg/m2的供体和受体肥胖被广泛认为是血栓形成的风险因素［11-12］。Vincent 等［12］证明供体或受体BMI ＞25 kg/m2时血栓形成风险增加（P ＜0.05）。

2.3 供体血流动力学因素：供体死亡的非创伤性原因，尤其是心脑血管原因，增加了随后胰腺同种异体移植物血栓形成的风险，心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD） 胰腺移植的血栓形成率明显较高（P ＝0.006）。Shahrestani 等［13-14］的研究证明，在供体去世前使用肝素可将这一风险降低至非显著水平。Kopp等［15］得出结论，用胰腺供体风险指数（pancreas donor risk index，PDRI）标准评估脑死亡后供体（donation after brain death，DBD）和DCD 供体，胰腺移植预后具有统计学意义。与同PDRI 值的DBD 供体相比，DCD 供体的部分血栓形成率无显著性升高，但完全血栓形成率较低。

3 血栓形成的受体因素

胰肾联合移植患者术前应对重要脏器功能状态、营养状态和感染情况等有充分的把握，如心、肺功能、有无感染等评估。

3.1 受体年龄、性别因素：在受体的年龄方面，45 岁或以上的受体与30 ～45 岁的接受者相比，移植后死亡的风险增加。相比之下，年轻的SPK接受者在移植后预后更好，发生移植后血栓概率更低。但性别方面，关于性别对于血栓形成的报道不一，且未明确指出性别是血栓形成的危险因素［3，11，16-17］。

3.2 受体是否进行透析：受者移植前透析状态以及进行透析的类型影响血栓形成。在胰腺移植前接受透析治疗的受者与尚未需要透析治疗的受者相比，血栓形成率显著降低［9］。在移植前透析治疗的受者中，血液透析在降低血栓形成风险方面优于腹膜透析（P ＝0.014）［18-19］。

3.3 移植前群体反应性抗体（panel reactive antibodies，PRA）：PRA 是各种组织器官移植术前筛选致敏受者的重要指标，与移植排斥反应和存活率密切相关。研究表明，在PRA 大于20% （s ＜20%）的受体中，PRA 与SPK、PAK 和PTA 移植中血栓形成的相对风险增加相关（在SPK 显著，P ＜0.01）［8］。

4 手术相关因素及防治

4.1 供体胰腺的修整：胰腺血供系统的重建是胰腺修整的关键。在修整胰腺过程中，可将供体髂动脉分支与受体肠系膜上动脉相吻合，还可将供体髂内动脉分支重建胰腺的胃十二指肠动脉，以保证胰腺的血供，从而防治血栓的发生［20］。此外，我们还应用了动静脉的桥接技术来进行静脉供血系统重建。

4.2 引流方式的影响：主要的外分泌引流方式包括肠引流及膀胱引流。其中，肠引流是SPK 中最常用的技术，肠道引流的SPK 移植比膀胱引流的SPK移植物血栓形成的风险明显更高［7，22］，但在单独胰腺移植中没有发现引流术式的影响［8］。一些研究用膀胱引流管术式对移植胰腺血栓形成有显著的保护作用［22］。但从长远的生活质量上看，部分选择膀胱引流的患者，则易导致反复膀胱炎，严重影响术后生存质量。所以目前大部分中心仍偏向于采用肠引流方式。同时，术中应注意避免血管扭曲或受压导致的血栓形成。

4.3 术中的循环功能：移植胰腺血栓形成主要原因是结扎远端脾血管和所有非胰腺分支后血流动力学从高流量变为低流量。一些学者也认为是由于修整胰腺时结扎了肠系膜上静脉和脾静脉远端产生静脉盲端的原因，改变了胰腺原有的生理血流，从而导致静脉淤积和内皮损伤继而出现血栓形成［23］，为确保移植胰腺的有效灌注，防止血栓形成，避免出现术后移植物功能延迟恢复（delayed graft function， DGF），血压维持较患者基础血压高约10 ～20 mmHg （1 mmHg ＝0.133 kPa），保证移植器官灌注。

5 术后血栓的防治

5.1 制定个体化抗凝方案：胰肾联合移植术后移植物发生血栓与糖尿病高凝状态、胰腺低血流灌注、血管病变、缺血/再灌注损伤、排斥反应等有关［9］。血栓易导致胰腺组织缺血坏死，影响胰腺功能的恢复，术后抗凝治疗是减少移植胰腺血栓形成的关键，高凝状态（蛋白C 或蛋白S 缺乏或抗磷脂抗体）是血栓形成引起早期移植物损失的预测因子，但抗凝过度易导致出血。如前所述，由于多种诱发因素可导致胰肾联合移植后血栓形成，因此有明确的指征在术后前2 个月内使用血小板抑制剂。确切的抗凝方案和治疗持续时间尚未确定，但3 个月的疗程已得到广泛认可［24］。手术后接受肝素和ASA 预防的受者血栓发生率为4.0%，未接受肝素和ASA 的血栓发生率为10.8%（P ＝0.06）［9］。本中心在胰腺移植术后使用小剂量肝素钠持续泵入5 ～7 d 后序贯使用阿司匹林治疗比术后第1 天开始使用阿司匹林的患者血栓形成明显减少（P ＝0.038）［25］，具有统计学意义。这与Harbell 等［26］最近发表的研究结果一致。因此，术后抗凝方案的选择及出凝血功能的监测在SPK 移植术后血栓的防治中尤为重要。

5.2 术后应防治移植胰腺炎：SPK 移植缺血/再灌注后发生的胰腺炎是胰血流量减少及移植物血栓形成的常见原因。多种因素可能与移植胰腺炎有关，包括供体危险因素、获取和灌注损伤、保存和再灌注损伤［27］。有研究表明，胰腺移植术后胰腺炎为移植胰腺血栓形成的独立危险因素［28］。

因此，对移植术后胰腺炎的防治也至关重要。在移植胰腺炎的防治方面，应注意术后禁食时间，开放饮食循序渐进，同时辅以胰腺外分泌抑制剂，如生长抑素或奥曲肽等。

6 结 语

供体胰腺数量短缺与并发症多仍是制约我国SPK 事业发展的主要因素，通过优化围术期处理对提高胰腺器官利用率至关重要。移植后胰腺血栓形成也是移植后早期再次切开术和移植物损伤的主要原因。因此，移植前后血栓的防治是提高移植胰腺存活的关键。本文从胰肾联合移植的供体、受体两方面，对血栓形成的高危因素进行阐述，并提出SPK 术中处理以及术后防治方案，为围术期如何防治移植胰腺血栓提供思路。相比于单独肾脏、胰腺移植，胰肾联合移植难度更大、风险性更高。但随着医疗技术的不断发展，人们认识的不断加深，SPK 在维持血糖稳态、逆转微循环病变方面更具优势，在治疗糖尿病及并发症中具有巨大的发展潜力。