伊立替康联合西妥昔单抗治疗老年晚期结直肠癌临床研究

林淑君　蓝佳琦　沈惠群　郭孟贤

[ 关键词] 老年；晚期结直肠癌；伊立替康；西妥昔单抗；临床疗效

[ 中图分类号] R735.34 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 2095-0616（2023）08-0150-05

结直肠癌是我国高发的消化系统恶性肿瘤，起病隐匿，早期症状不明显，特别是老年人，脏器敏感性较低，早期诊断率更低[1]。老年结直肠癌确诊时多处于中晚期，肿瘤已出现邻近组织或远处转移，部分患者因手术耐受性差无法手术，部分患者因错失手术时机，从而选择化疗等药物综合治疗[2]。伊立替康为常用化疗药物，可单用，也可与亚叶酸钙、5- 氟尿嘧啶组成FOLFIRI 方案治疗，但容易发生耐药，加之老年患者对化疗药物的耐受性不佳，导致整体疗效不佳[3]。靶向治疗是近年来肿瘤治疗的主要方向之一，目前单克隆抗体是FDA 唯一许可用于结直肠癌靶向治疗的药物[4]。西妥昔单抗为人鼠嵌合型IgG1单抗单克隆抗体，能靶向作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），抑制其表达，发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，达到抑制肿瘤的目的。国内外多项研究表明，西妥昔单抗联合化疗药物能提升抗肿瘤疗效[5-6]。另有研究表明，伊立替康联合西妥昔单抗能提高临床治疗效果，且能降低治疗费用[7]。本研究进一步分析伊立替康联合西妥昔单抗治疗老年晚期RAS 及BRAS 野生型结直肠癌的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年1 月至2021 年12 月福建医科大学附属漳州市医院肿瘤内科收治的72 例老年晚期RAS 及BRAS 野生型结直肠癌患者按随机数表法分为两组。观察组36 例，男20 例，女16 例，年龄60 ～ 85 岁，平均（71.24±7.38）岁，结肠癌21 例，直肠癌15 例；对照组36 例，男19 例，女17 例，年龄60 ～ 86 岁，平均（71.47±7.56）岁，结肠癌20 例，直肠癌16 例。两组患者年龄、性别、肿瘤部位比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。纳入标准：①均符合《结直肠癌诊疗指南》[8] 中诊断标准；②均经手術病理检查确诊，并基因检测RAS 及BRAF 为野生型、MSS 型；③病理分期在Ⅲ～Ⅳ期，至少存在一个可测量病灶；④一线化疗失败，愿意接受二线或三线化疗方案；⑤入组前1 个月内血常规及肝、肾功能正常，心电图正常；⑥预期生存时间>6 个月；⑦本研究经过医院医学伦理委员会审批通过，患者均签署知情同意书。排除标准：①无法耐受化疗；②存在肠梗阻、消化道穿孔等严重并发症；③对本研究药物过敏；④严重肝肾功能障碍；⑤存在血常规、心电图等异常；⑥预计生存时间不足6 个月。

1.2 方法

对照组单用伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20061276，规格：5 ml ∶ 100 mg）治疗，于化疗周期第1、8、15 天静脉滴注90 mg/m2，时间控制在30 ～ 90 min，每21 天为1 个化疗周期。观察组使用伊立替康联合西妥昔单抗治疗，在伊立替康治疗的同时使用静脉滴注西妥昔单抗（MerckHealthcare KGaA，注册证号：S20171039，规格：100 mg/20 ml/ 瓶），首剂量400 mg/m2，时间>2 h，之后每周250 mg/m2，时间>1 h。两组均化疗2 个周期后进行疗效评价。

1.3 疗效判断标准

根据RECIST 1.1 标准判定疗效。分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、稳定（stable disease，SD）、进展（progressivedisease，PD），即病灶最大单径之和减少100%、减少>30%、减少≤ 30% 或增大<20%、增大≥ 20% 或出现新病灶[9]。治疗有效率=（CR+PR）例数/ 总例数×100%，临床控制率=（CR+PR+SD）例数/ 总例数×100%。

1.4 观察指标

①统计有无恶心呕吐、腹泻、脱发、手足综合征、皮疹、白细胞减少、血小板减少不良反应发生率；②测定血清肿瘤标志物，抽取外周静脉血3 ml，离心3000 r/min，10 min 后获得血清，采用ELISA 法测定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、糖类抗原199（sugar-class antigen 199，CA199）、糖类抗原125（sugar-class antigen 125，CA125）；③测定免疫炎性因子，抽取外周静脉血3 ml，离心后用流氏细胞仪测定T 淋巴细胞亚群中CD4+、CD8+、CD4+CD25+，并用ELISA 法测定白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件处理数据，以均数± 标准差（x± s）表示计量资料，以[n（%）] 表示计数资料，分别行t 检验及χ 检验，P < 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

观察组治疗有效率为61.11%、临床控制率为86.11%，明显高于对照组的22.22%、63.89%，差异有统计学意义（P < 0.05），见表1。

2.2 两组不良反应比较

观察组恶心呕吐、腹泻、脱发、手足综合征、白细胞减少、血小板减少不良反应与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），而观察组皮疹发生率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。

2.3 两组血清肿瘤标志物水平比较

观察组治疗后血清CEA、SCC、CA199、CA125 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。

2.4 两组免疫炎性因子水平比较

观察组治疗后CD4+、CD4+/CD8+ 明显高于对照组，CD4+CD25+、IL-12、TNF-α 明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。

3 讨论

晚期结直肠癌已出现邻近组织或远处转移，此时手术根治效果较差，临床多选择化疗治疗。目前，临床尚无治疗晚期结直肠癌的特效方法，可供选择的化疗方案也较多，仅可抑制肿瘤进展，且效果不一，存在明显毒副作用。老年人群是晚期结直肠癌的主要患病人群，其机体组织器官功能明显衰退，对化疗的耐受性及耐药性均较高，导致化疗效果较差。伊立替康是常用化疗药物，主要通过抑制肿瘤DNA 拓扑异构酶，阻断DNA 的合成，发挥抗肿瘤作用[10]。

病理研究显示，结直肠癌是一种免疫源性、免疫靶向性质肿瘤，在肿瘤发展过程中EGFR 发挥了重要作用[11]。EGFR 属于人表皮受体，在调控血管生成及增殖、细胞迁移及凋亡等方面有重要作用。EGFR 可与其配体结合，引发一系列细胞酶反应，刺激细胞信号，促进肿瘤细胞的迁徙和转移[12]。臨床研究显示，结直肠癌患者体内EGFR 蛋白多呈过表达，这一概率高达60% ～ 80%，而常规化疗药物对EGFR 几乎无拮抗作用，预后较差[13]。因此，EGFR是靶向治疗的主要靶点之一。

迄今为止，单克隆抗体是美国FDA 唯一允许结直肠癌靶向治疗药物。西妥昔单抗是代表性药物之一，属于新型靶向EGFR 单克隆抗体，能够竞争性抑制体内EGFR 与配体结合，阻碍受体结合酶活化，从而降低蛋白酶活性，促使肿瘤细胞的凋亡，并使抗体受体复合物内在化，从血液循环中清除[14]。同时，西妥昔单抗具有化疗增敏作用，与化疗协同使用可增强药物疗效[15]。西妥昔单抗联合伊立替康能协同增效，一方面从不同作用途径增强抗肿瘤作用，另一方面增加肿瘤细胞对伊立替康敏感性[16]。

肿瘤标志物是评估肿瘤增殖活跃性的重要指标。CA199、CA125、CEA 等由肿瘤细胞释放，在结直肠癌中呈高表达，能反映肿瘤发展情况。SCC 用于判断是否为鳞癌，也可用于判断肿瘤预后、复发情况。本研究结果显示，观察组各项肿瘤标志物水平均明显降低。说明伊立替康联合西妥昔单抗对晚期结直肠癌有较好的拮抗作用，能抑制肿瘤增殖、侵袭等活性，促进肿瘤细胞凋亡，缩小肿瘤。临床研究显示，晚期结直肠癌患者多存在免疫抑制状况，特别是存在T 淋巴细胞亚群比例失调[17]。其中，CD4+CD25+ 是一种调节性T 淋巴细胞，发挥抑制性免疫调节作用，其表达升高提示机体免疫处于抑制和无能状态。IL-12、TNF-α 为免疫炎性因子，能促进炎症反应进展，加重机体免疫功能损伤。CD4+ 是重要的T 辅助细胞，能直接反映机体免疫功能，参与机体细胞免疫[18]。本研究中，观察组CD4+、CD4+/CD8+ 明显升高，而CD4+CD25+、IL-12、TNF-α 明显降低。提示伊立替康联合西妥昔单抗能改善晚期结直肠癌患者的细胞免疫，增强自身免疫系统对肿瘤细胞的清除能力。而在近期疗效、不良反应方面，观察组疗效更好，且未增加不良反应，证实伊立替康联合西妥昔单抗对晚期结直肠癌的有效性及安全性，即使老年患者使用也可耐受，不会增加不良反应。

综上所述，伊立替康联合西妥昔单抗治疗老年晚期RAS 及BRAS 野生型结直肠癌的效果确切，可有效抑制肿瘤标志物，改善免疫功能，且未增加不良反应，值得临床推广使用。