雷珠单抗治疗早产儿视网膜病变对眼部生物学参数的影响

马盼盼,信 伟,杨 静,王 倩,张 乐

0 引言

早产儿视网膜病变(ROP)是一种早产儿视网膜血管增生疾病。屈光问题如近视、散光和屈光参差在早产儿中很常见[1]。近年研究发现,抗血管内皮生长因子(VEGF)药物,特别是雷珠单抗治疗3期ROP已经取得良好的效果[2-3]。既往研究已证实ROP与近视的发展有关[4]。早产儿近视的机制可能与眼轴长度(AL)、玻璃体长度(VL)、晶状体厚度(LT)、前房深度(ACD)、中央角膜厚度(CCT)等眼部参数有关[5]。另有研究发现,眼部参数与出生体质量、胎龄呈负相关,与ROP的严重程度呈正相关[6-7]。本研究旨在观察ROP患儿行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后与无ROP早产儿眼部参数的差异及其出生体质量(BW)和矫正后年龄(PMA)的关系,以期为临床提供更多关于早产儿早期眼部参数发育的数据。

1 对象和方法

1.1 对象选取2016-01-01/2022-01-31于西北妇女儿童医院接受常规ROP筛查的早产儿98例。纳入标准:出生胎龄(GA)小于37周,无其他眼部疾病(如先天性青光眼、先天性白内障、角膜病或其他眼底疾病等)、颅面畸形、脑损伤史。排除标准:ROP 4期、5期病变者,随访过程中需再次注射雷珠单抗和/或激光治疗者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》,并经西北妇女儿童医院伦理委员会批准,所有患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 检查方法记录患儿的BW、GA、PMA,并使用便携式裂隙灯、眼部B超检查并排除眼部其他疾病。眼部A超检查并记录ACD、LT、VL、AL,角膜测厚仪测量CCT[8-10]。眼部A超、B超、角膜测厚仪检查前1min,分别对探头进行消毒。患儿取仰卧位,每只眼睛滴1滴盐酸普罗帕卡因滴眼液,检查时A超探头轻轻放置在垂直于角膜中央的位置,测量AL、ACD、LT、VL时每只眼分别测量10次,同一参数测量值相差小于0.2mm,取其平均值。A超检查后采用角膜测厚仪测量CCT,每只眼分别测量10次,取平均值。所有检查均由同一名经验丰富的技师进行。此外,所有患儿均进行Retcam3眼底检查,检查前1h,每10min 向每只眼滴1滴5g/L苯肾上腺素和5g/L托吡卡胺散瞳,共6次,瞳孔散大至少至5mm后进行眼底照相,采集后极部、颞侧、上方、鼻侧、下方、颞上、颞下、鼻上、鼻下9个方位的图像。眼底检查结果由3名高年资眼底病专科医生进行诊断,确定有无ROP。本研究中ROP的筛查遵循我国《2014版早产儿筛查指南》[11]。

ROP诊断标准:根据ROP早期治疗(ETROP)研究试验及2021年《国际早产儿视网膜病变分类补充修订》的诊断标准[12-13]：(1)1型阈值前ROP(又称高危阈值ROP):Ⅰ区,任何ROP Plus病变,Plus即后极部视网膜血管扩张,迂曲至少累及2个象限;Ⅰ区,3期ROP不伴Plus病变;Ⅱ区,2期或3期ROP伴Plus病变。(2)2型阈值前ROP:不伴Plus病变,如发生在Ⅰ区,包括1期或2期ROP;如发生在Ⅱ区,则为3期ROP。(3)阈值ROP:存在Plus病变,Ⅰ区或Ⅱ区连续5个钟点位,或累计8个以上钟点位视网膜外纤维血管增生。

1.2.2 治疗方法确诊为高危阈值前及阈值ROP的患儿需在72h内接受治疗。本研究纳入的ROP患儿均在手术室进行玻璃体腔注射雷珠单抗(Ranibizumab)治疗。在新生儿科医师监护下,麻醉师应用镇静剂联合眼科局部麻醉剂(盐酸丙美卡因)进行麻醉,眼科医师常规消毒术眼、铺巾及术眼贴膜,开睑器开睑,0.1%碘伏溶液或0.5%聚维酮碘消毒液浸泡结膜囊,60～90s,固定好患儿头部,于颞下方角膜缘后1.0～1.5mm处垂直眼球壁进针,深度大于1mm,玻璃体腔注射0.2mg(0.02mL)雷珠单抗,术毕结膜囊涂抗生素眼膏(氧氟沙星滴眼液、妥布霉素地塞米松眼膏)。本研究纳入的ROP患儿双眼均接受玻璃体腔注射雷珠单抗治疗,所有玻璃体腔注射均由同一名高年资眼底病医师进行。

1.2.3 随访观察玻璃体腔注射后3d,1、2wk,根据复查眼底情况确定复查间距(一般为1～3wk),至少随访6mo,随访过程中观察术眼有无感染、出血等手术并发症及术后眼底病变转归情况。

2 结果

2.1 纳入患儿基本资料本研究纳入早产儿98例,其中男51例,女47例。根据是否发生ROP将纳入患儿分为ROP组和无ROP组。ROP组患儿49例,其中男26例,女23例,平均GA为28.37±1.75周,平均BW为1117.04±244.58g,平均治疗PMA为38.02±3.03周,其中1型阈值前ROP者37例,阈值ROP者12例。无ROP组患儿49例,其中男25例,女24例,平均GA为32.63±2.95周,平均BW为1855.35±486.06g。两组患儿性别构成比差异无统计学意义(χ2=0.12,P=0.73),但GA和BW差异有统计学意义(t=-16.45、-15.07,均P<0.01)。此外,本研究纳入的早产儿双眼眼部参数差异均无统计学意义(P>0.05),见表1,故均以右眼数据进行分析。

表1 纳入患儿双眼眼部参数比较

2.2 两组患儿眼部参数比较将PMA划分为3个年龄段,即PMA 0月(40周±14d)、PMA 3月(52周±28d)、PMA 6月(64周±28d)。PMA 0、3、6月时,两组患儿PMA比较,差异无统计学意义(t=-1.01、0.31、-0.60,P=0.32、0.76、0.55),见表2。PMA 0、3、6月时,两组患儿AL、ACD、LT、VL具有组间差异性、时间差异性和交互效应(均P<0.05),而CCT具有时间差异性(P<0.05),无组间差异性和交互效应(均P>0.05),见表3、4。ROP组患儿不同年龄时AL、ACD、VL、CCT两两比较差异均有统计学意义(P<0.01);无ROP组患儿不同年龄时AL、ACD、LT、VL、CCT两两比较差异均有统计学意义(P<0.01)。PMA 0月时,两组患儿AL、ACD、LT、VL和CCT差异均无统计学意义(P>0.05);PMA 3、6月时,ROP组患儿ACD均大于无ROP组,LT均小于无ROP组,差异均有统计学意义(P<0.05);PMA 6月时,ROP组患儿AL、VL小于无ROP组,差异均有统计学意义(P<0.01)。PMA 0～6月两组患儿AL、ACD、LT、VL增长情况比较,差异均有统计学意义(P<0.05),而CCT增长情况差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表2 两组患儿PMA比较 周

表3 两组患儿各年龄段眼部参数比较

表4 两组患儿各年龄段眼部参数比较的重复测量数据方差分析结果

表5 纳入患儿PMA 0～6月眼部参数增长情况比较

2.3 纳入患儿眼部参数与BW和PMA的相关性以眼部参数(AL、VL、ACD、LT、CCT)为因变量,BW、PMA为自变量,经逐步回归法剔除无关因素后得出回归方程。ROP组:AL=16.12+0.001×BW+0.37×PMA(R=0.79,调整后R2=0.62,P<0.05);VL=10.29+0.001×BW+0.27×PMA(R=0.73,调整后R2=0.53,P<0.05);ACD=1.73+0.00029×BW+0.11×PMA(R=0.74,调整后R2=0.55,P<0.05);CCT=542.66-5.36×PMA(R=0.32,调整后R2=0.10,P<0.05),见表6。无ROP组:AL=16.10+0.00047×BW+0.48×PMA(R=0.89,调整后R2=0.79,P<0.01);VL=10.12+0.00046×BW+0.34×PMA(R=0.85,调整后R2=0.72,P<0.01);ACD=2.06+0.085×PMA(R=0.59,调整后R2=0.34,P<0.01);LT=3.90+0.048×PMA(R=0.48,调整后R2=0.22,P<0.01);CCT=555.62-6.04×PMA(R=0.44,调整后R2=0.18,P<0.01),见表7。 结果提示,ROP组与无ROP组患儿AL、ACD、VL与PMA呈正相关,CCT与PMA呈负相关;无ROP组患儿LT与PMA呈正相关;ROP组患儿LT与BW和PMA均无相关性。

表6 ROP组多因素线性回归分析结果

表7 无ROP组多因素线性回归分析结果

3 讨论

本研究分析玻璃体注射雷珠单抗治疗的ROP患儿与无ROP早产儿眼部生物特征参数(AL、ACD、LT、AL、CCT)的差异及其与BW和PMA的关系。Cook等[14]对不同分期(0、1、2、3、3+)的ROP患儿研究发现,ROP分期越高,其平均AL越低,平均ACD越浅,平均LT无明显变化。Modrzejewska等[15]研究中PMA 6月的早产儿AL平均值为19.46mm,这高于本研究中PMA 6月的ROP患儿,低于本研究中PMA 6月的无ROP早产儿。Kaur等[16]研究发现,无ROP早产儿AL于PMA 0月时平均值为16.40mm,PMA 3月时平均值为17.60mm,PMA 6月时平均值为18.20mm,低于本研究中无ROP早产儿AL,PMA 0月时为16.87±0.54mm,PMA 3月时为18.57±0.66mm,PMA 6月时为19.72±0.73mm;ROP患儿AL于PMA 0月时平均值为15.97mm,PMA 3月时平均值为16.60mm,PMA 6月时平均值为17.80mm,均低于本研究中行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的ROP患儿AL,PMA 0月时为16.84±0.67mm,PMA 3月时为18.36±0.70mm,PMA 6月时为19.09±0.83mm。本研究纳入的PMA 0～6月玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后早产儿ACD、LT较Cook等[14]研究中同龄3+期ROP患儿发育慢,较Kaur等[16]研究中同龄ROP患儿快,而AL、VL较Cook等[14]研究中同龄3+期ROP患儿发育快,较Kaur等[16]研究中同龄ROP患儿慢。

本研究纳入的ROP患儿平均注药PMA为38.02±3.03周,PMA 0月(即PMA 40周)时注药术后ROP患儿眼部参数与无ROP早产儿眼部参数差异无统计学意义,而PMA 3、6月时两组患儿ACD、LT差异均有统计学意义。ACD、LT的差异可能与不同年龄段ROP患儿和无ROP早产儿玻璃体中VEGF水平不同有关[3],玻璃体中VEGF水平会影响脉络膜对眼部生长正常信号的传导,进一步影响支撑正视化和视觉引导眼球生长的分子,最终影响眼部生物参数(CCT、ACD、LT、VL、AL)的发育[17-18]。

Özdemir等[19]研究发现ACD、LT、VL和AL在PMA 31.3～47.9周呈线性增长。ACD增长速率为0.13mm/mo,这与本研究中ROP患儿ACD增长速率接近,高于本研究中无ROP早产儿ACD增长速率。本研究发现,ROP患儿LT稍变薄,而无ROP早产儿晶状体增厚速率为0.048mm/mo,无ROP早产儿LT增长与Özdemir等[19]研究中LT呈线性增长一致。Pennie等[20]研究发现1岁内足月儿ACD、LT无明显变化。Simmons等[21]研究认为ROP相关的近视与眼前段发育异常有关。Summers[17]研究认为ROP可能会改变和影响眼部发育所需的视网膜信号和/或巩膜对这些信号的接收和反应,延迟或干扰正常的巩膜发育。Fielder等[22]研究认为与ROP相关的近视可能是因为受损的周围视网膜限制了眼前段的发展。

本研究中玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的ROP患儿ACD增长速率较无ROP患儿快(0.11mm/movs0.085mm/mo),可能的原因是由于ROP患儿眼前段发育受损,晶状体在前6mo发育迟缓,而无ROP患儿的晶状体在前6mo内变厚,因此无ROP早产儿ACD增长速率较玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的ROP患儿低,而除ACD外其余眼部参数行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的ROP患儿均低于无ROP早产儿。本研究发现,在PMA 0～6月发育过程中,行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的ROP患儿AL增长速率为0.38mm/mo,0.095mm/wk;而无ROP早产儿AL增长速率为0.48mm/mo,0.12mm/wk,两组患儿△AL差异有统计学意义(t=4.67,P<0.01),这与Groot等[23]研究结果一致。本研究纳入的两组早产儿AL均呈线性生长模式。Kardaras等[24]研究认为30～38周的早产儿,有ROP者AL增长速率为0.11mm/wk,无ROP者AL增长速率为0.24mm/wk。

Choo等[25]研究认为早产儿CCT较足月儿厚。另有研究认为6.5±0.9岁时早产儿平均CCT为547.3±6.36μm,足月儿平均CCT为574.9±6.38μm,足月儿CCT明显高于早产儿[26]。本研究中,玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的ROP患儿与无ROP早产儿的CCT在PMA 0月分别为548.71±45.84、558.33±36.08μm,PMA 3月分别为524.89±34.97、532.08±29.12μm,PMA 6月分别为516.53±33.93、522.08±25.84μm,所有年龄段ROP患儿CCT均低于无ROP早产儿,这与Kardaras等[24]研究结果不同,该研究发现PMA 38周的ROP患儿CCT为571.52±37.05μm,无ROP的早产儿CCT为541.85±77.56μm,无ROP早产儿CCT低于ROP患儿。

此外,本研究发现两组早产儿AL、ACD、VL与BW和/或PMA呈正相关,CCT与PMA呈负相关;无ROP组患儿LT与PMA呈正相关;ROP组患儿LT与BW和PMA均无相关性。该结果与Özdemir等[19]研究认为GA和BW对LT、VL和AL增长有显著影响,而对ACD的生长无影响,Modrzejewska等[15]研究认为BW影响眼部发育的结果相似。

出生后眼部结构经历了一个持续的发展和重塑过程。Cook等[14]研究认为过早脱离子宫内环境可能影响眼球发育,因此了解早产儿的眼部生物特征参数至关重要。本研究对PMA 0～6月的早产儿眼部参数进行追踪观察,结果表明玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后早期(PMA 0～6月)ROP患儿LT、VL、AL均较无ROP早产儿发育慢,而引起两组早产儿眼部参数差异的主要原因是由于注药治疗后ROP患儿LT发育迟缓,这与Etezad Razavi等[27]研究认为ROP术后早产儿高度近视主要原因是LT的改变一致,与Snir等[28]认为眼后段发育异常与高度近视相关的观点不同。然而,本研究仅随访观察6mo,无法确定屈光参数在较长时间过程中如何继续发展,且本研究为单中心研究,样本量相对较少,研究结论仍需进一步多中心、前瞻性、大样本量研究进行验证,且需延长随访时间以探讨早产儿眼部参数随年龄增长的变化。