中西医结合治疗心房颤动有效性和安全性的Meta分析和用药规律

付荩毅,张菀桐,曲 华,苏文文,李 睿,翁维良

心房颤动是一种临床常见的快速型心律失常,常见的症状为心悸、胸闷、乏力、运动耐量下降等,部分病人无明显症状,可导致栓塞、脑卒中、心力衰竭等严重后果。近年来,随着年龄的增长,心房颤动发病率呈升高趋势[1]。心室率(律)紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是心房颤动的主要病理生理特点。目前,临床主要的治疗方法包括药物控制、射频消融和电转复[2],治疗目标为减轻症状、控制心室率、防治并发症和转复窦性心律。心房颤动属于中医学“心悸、怔忡”范畴,病因主要是药食不当、七情所伤和体虚劳倦,病机为本虚标实,本虚为气血阴阳亏虚、心失所养,标实为气滞、血瘀、痰浊等[3]。张仲景的《伤寒杂病论》首次提出了“惊悸”的病名,并创用桂枝救逆汤、半夏麻黄丸等经典方剂。目前,临床治疗心房颤动多运用益气养阴、温通心阳、活血化瘀、化痰涤饮等治法,常用炙甘草汤、血府逐瘀汤等组方加减。伍新诚等[4]进行了参松养心胶囊的Meta分析,王兆博等[5]进行了稳心颗粒的Meta分析,结果均表明中成药联合西药治疗心房颤动有效。余燕[6]通过临床对照试验将稳心颗粒的颗粒剂冲服与常规西药治疗对比,表明中药汤剂有显著疗效。中药汤剂在临床中应用广泛,具有处方灵活、起效快等特点,体现“方之精,变也”的个性化用药优势。本研究选取中药汤剂联合常规西药联合治疗心房颤动的随机对照试验进行Meta分析,为中西医结合治疗心房颤动的有效性和安全性及处方用药规律提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 中医药或中西医结合治疗心房颤动的随机对照试验,且已在国内外公开发表,发表时间、语种不限。

1.1.2 研究对象 诊断为心房颤动的病人,诊断标准参照心电图或动态心电图,病人未限定年龄、性别、地域、病程等。

1.1.3 干预措施 试验组给予口服中药汤剂联合常规西药治疗,对照组给予常规西药治疗。药物的处方、剂量、疗程等未限定,颗粒、代煎或自煎不限定。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：心房颤动发作次数、心房颤动转复率;次要结局指标：平均心率、中医证候积分、左房内径(LAD)、左室射血分数(LVEF)和不良反应发生率。

1.2 排除标准 重复文献;无关文献;动物实验;心房颤动合并其他疾病的研究;干预措施为针灸、导引和预防的相关文献;射频消融术后或电复律后的研究;针对特定年龄人群的研究;无法获得全文的文献;无相关结局指标的文献。

1.3 检索策略 计算机检索中国知网、万方、维普、PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science,检索时限从建库至2021年10月,语种不限。检索方式为主题词和自由词结合,不同数据库中检索策略有所调整。中文检索词：“心房颤动”“房颤”“心房纤颤”“随机对照”“随机”“对照”“中西医”“中医药”“中医”“中药”;英文检索词：“atrial fibrillation”“auricular fibrillation”“traditional Chinese medicine”“randomized controlled trial”。

1.4 文献筛选 首先将检索到的文献全部导入EndNote自动查重,之后阅读文章基本信息人工查重,阅读标题和摘要剔除不符合纳入标准的文献,阅读全文排除相关文献,确定最终纳入的文献。由两名研究者独立筛选后交叉核对,存在分歧先协商讨论,若不能解决则与第3位研究者协商解决。

1.5 资料提取 采用自制的数据提取表,提取内容：第一作者、发表年份、治疗时间、随访时间、中医证型、样本量、干预措施和结局指标。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。应用RevMan 5.4绘制偏倚风险评价图评价纳入的文献质量。若异质性检验结果,I2≤50%,采用固定效应模型进行分析;I2>50%,采用随机效应模型进行分析。二分类变量采用优势比(odds ratio,OR)作为效应量,连续型变量采用均方差(mean difference,MD)作为效应量。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索流程与结果 计算机检索共获得1 380篇文献。按照纳入与排除标准筛选文献,文献检索流程与结果见图1。

图1 文献检索流程与结果

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入60篇文献,纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

(续表)

(续表)

2.3 纳入文献的质量评价 纳入的60篇文献中,32项研究[9-11,14,20,22,25,27-30,32-34,36,38-39,41,44,46-49,51-53,56,59,62-65]提及“随机”但未描述随机方法,21项研究[8,12,15-16,18-19,21,23-24,26,31,35,37,42-43,45,54-55,58,60,66]按随机数字表分组,2项研究[40,57]按治疗方式分组,5项研究[7,13,17,50,61]未提及随机序列生成方式;3项研究[35,43,62]采用单盲。9项研究[12,21,25-27,30-31,55-56]提及病例脱落,其中试验组脱落25例,对照组脱落27例,共脱落52例。采用RevMan 5.4软件进行文献质量评价,评价内容包括随机序列生成、分配隐藏、对试验者和受试者的盲法、对结果评估者的盲法、结局数据的完整性、选择性报告和其他潜在的偏倚风险。详见图2。

图2 纳入文献偏倚风险汇总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心房颤动发作次数 共13项研究[8,15,21,26,36,38,45,49,51-53,56,58]报道了心房颤动发作次数,涉及843例病人,试验组423例,对照组420例。异质性检验结果,I2=94%,P<0.000 01,分析异质性可能的来源：一是不同研究关于心房颤动发作次数的标准不同,部分研究采用Holter结果,部分研究采用随访心电图的结果等;二是记录的时间不同,研究随访时间不同,部分研究记录随访期间每个月的平均心房颤动发作次数,部分研究未说明记录多长时间内的心房颤动发作次数。采用随机效应模型进行分析。试验组心房颤动发作次数少于对照组,差异有统计学意义[MD=-2.06,95%CI(-2.85,-1.27),P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组心房颤动发作次数比较的森林图

2.4.2 心房颤动转复率 共5项研究[10,24-25,45,61]报道了心房颤动转复率,涉及330例病人,其中试验组168例,对照组162例。异质性检验结果,I2=0%,P=0.49,采用固定效应模型进行分析。试验组心房颤动转复率高于对照组,差异有统计学意义[OR=2.78,95%CI(1.59,4.88),P=0.000 3]。详见图4。说明中西医结合治疗较单纯使用西药治疗心房颤动有效,但原始的随机对照研究较少,且质量不高,结果可能存在较大的偏倚。

图4 两组心房颤动转复率比较的森林图

2.4.3 平均心率 共29项研究[9-13,15,20,24-28,30-31,34-35,38,40-42,48-51,58-60,62,64]报道了平均心率,涉及2 116例病人,其中试验组1 068例,对照组1 048例。异质性检验结果,I2=94%,P<0.000 01,分析异质性来源：研究对象的病情病程和基础疾病不同;干预时间和辨证标准不同,疗效有差异;胺碘酮和美托洛尔等西药有降低心率的作用,不同研究对照组西药的种类和剂量有差异。采用随机效应模型进行分析。试验组平均心率低于对照组,差异有统计学意义[MD=-5.04,95%CI(-7.19,-2.89),P<0.000 01]。详见图5。

2.4.4 中医证候积分 60项研究中共34项研究[8,11-13,17-19,21,24-31,34-36,38-39,41,43,45-51,56-57,62-63]报道了中医证候积分,涉及2 347例病人,其中试验组1 177例,对照组1 170例。中医证候主要包括心悸、胸闷、胸痛、气短、乏力、失眠、舌脉等。异质性检验结果,I2=92%,P<0.000 01,分析异质性来源：一是各项研究评价的中医证候和数量不同,总积分有差异;二是不同研究各项证候评分标准不同。采用随机效应模型进行分析。试验组中医证候积分低于对照组,差异有统计学意义[MD=-3.84,95%CI(-4.67,-3.00),P<0.000 01]。详见图6。图中多数研究的置信区间跨越无效线,中药汤剂可显著改善病人心房颤动症状。

图5 两组平均心率比较的森林图

2.4.5 LAD 共16项研究[12,14,16,21,30,33,37,40,42,47,49-51,55,57,60]报道了LAD,涉及1 148例病人,其中试验组582例,对照组566例。异质性检验结果,I2=88%,P<0.000 01,采用随机效应模型进行分析。试验组LAD小于对照组,差异有统计学意义[MD=-1.92,95%CI(-2.66,-1.19),P<0.000 01]。详见图7。说明加用中药汤剂可缩小心房颤动病人LAD。

图7 两组LAD比较的森林图

2.4.6 LVEF 共10项研究[14,16,40,42,47,50,55,59-60,66]报道了LVEF,涉及727例病人,其中试验组368例,对照组359例。异质性检验结果,I2=94%,P<0.000 01,采用随机效应模型进行分析。试验组LVEF高于对照组,差异有统计学意义[MD=2.47,95%CI(0.32,4.63),P=0.02]。详见图8。表明加用中药汤剂可显著提高心房颤动病人LVEF。

图8 两组LVEF比较的森林图

2.4.7 不良反应发生率 60项研究中共14项研究[7,22-23,30-32,34,39,44,51,54,58,61,65]报道了不良反应发生率,涉及1 208例病人,其中试验组618例,对照组590例,不良反应主要有头晕、头痛、恶心、呕吐、腹泻等症状。异质性检验结果,I2=15%,P=0.29,采用固定效应模型进行分析。试验组不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义[OR=0.27,95%CI(0.18,0.40),P<0.000 01]。详见图9。

2.5 发表偏倚 若漏斗图中的散点对称说明发表偏倚风险较小,反之说明发表偏倚风险较大。各结局指标的漏斗图不对称,且除不良反应发生率外的散点图均不成漏斗状,判断发表偏倚风险较大。详见图10～图15。心房颤动转复率文献数量太少,故未做漏斗图。

图9 两组不良反应发生率比较的森林图

图10 心房颤动发作次数的漏斗图

图11 平均心率的漏斗图

图12 中医证候积分的漏斗图

图13 LAD的漏斗图

图14 LVEF的漏斗图

图15 不良反应发生率的漏斗图

2.6 敏感性分析 在RevMan 5.4软件中,对除LVEF外的6项结局指标改变效应模型和删除单一试验后,均未改变分析结果,由此判断本研究结果稳定。在LVEF中删除“庹玲等[66]2021”和“谭巨浪等[40]2021”后P=0.05,删除“王立玉等[55]2015”后P=0.06,分析原因可能是心房颤动病人久病亏虚、心失所养,治疗时间有限,疗效不显著,故试验组和对照组的结局差异不稳定。

3 用药规律分析

分析纳入研究中处方的用药规律,可为临床提供参考。摘录主要处方用药,随证加减用药不计入分析。除王晓玲[46]外,其余59项研究均记录了主要处方用药。

3.1 频次统计 参考《2020年中华人民共和国药典》和中国中医药出版社第2版《中药学》(ISBN：9787513224345)规范药物名称,用Excel统计单个药物的使用频次,频次>15次的药物依次为麦冬、丹参、桂枝、黄芪、炙甘草、当归、地黄、五味子、党参、龙骨、牡蛎、酸枣仁。详见表2。

表2 高频药物分布(频次>15次)

3.2 聚类分析 采用SPSS Statistics 26.0对频次>15次的12味药进行系统聚类分析,聚类方法设定为组间联接,测量区间为Pearson相关性,最小聚类数为5,最大聚类数为10。详见图16。当度量间距为19时,12味中药可聚为6类,①调和阴阳：龙骨、牡蛎、桂枝;②活血祛瘀：丹参;③益气养阴：麦冬、五味子、炙甘草;④益气养血：黄芪、当归;⑤养心益气：党参、酸枣仁;⑥养阴生津：地黄。

图16 聚类分析谱系图

4 讨 论

本研究通过对纳入的60项随机对照试验进行Meta分析,得到结论：相较于单纯常规西药治疗,中药汤剂和常规西药联合治疗心房颤动可进一步减少心房颤动发作次数,提高心房颤动转复率,降低心房颤动病人平均心率和中医证候积分;降低LAD,提高LVEF,改善心功能;且不良反应发生率较低,安全性较高。

相关动物实验解释了机制方面的原因,韦悦悦[67]实验表明,复方黄芪养心合剂可能通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activates protein kinase,MAPKs)信号通路分子的磷酸化表达和抑制结缔组织生长因子的生成,进而抑制心房颤动大鼠的心房纤维化。郭晟[68]实验表明,炙甘草汤可减慢L型钙离子通道和钠离子通道的失活速度,并延长失活后恢复时间,从而减慢心率。

本次Meta分析纳入60项研究,包含4 578例病人,涉及血瘀、痰浊、心阳虚、气阴两虚、肝郁气滞等诸多中医证型,结果的外推性强、可推广度高。纳入的研究全部为中文文献,多数文章无盲法、分配隐藏等随机对照的质量信息,整体质量不高。对纳入研究的主要处方进行数据挖掘发现,麦冬、丹参、桂枝、黄芪等益气养阴、活血化瘀的药物使用较多,印证了心房颤动多虚多瘀的病机特点。

本研究为心房颤动的临床治疗提供了循证医学证据,现有证据表明,中药汤剂可进一步治疗心房颤动,提高病人的生活质量,改善心功能,且不良反应较少。本研究的不足之处在于中药汤剂需辨证论治、个体化用药,很难控制变量,不同病人临床疗效不同,本研究仅表明中药汤剂在治疗心房颤动中的疗效,下一步仍需辨证分型或分汤剂进行具体分析,为临床提供明确的参考;其次,纳入的原始文献质量普遍不高,仍需更大样本、高质量的随机对照试验验证本研究的结论。