艾滋病合并胫骨非结核分枝杆菌骨髓炎一例

李翔?付旭文?李海雯?寸新华?陈海云

【摘要】非结核分枝杆菌（NTM）是一种机会致病菌，常发生于免疫抑制人群，NTM骨髓炎是一种罕见的疾病，多数是播散性感染的一部分。该文报道1例艾滋病合并胫骨下段的NTM骨髓炎患者的诊治过程。该例为40岁女性患者，在抗反转录病毒过程中，出现左侧踝关节疼痛入院，结合血培养及影像学，术前诊断为马尔尼菲篮状菌骨髓炎，术后脓液培养NTM阳性，结合病理最终诊断为NTM骨髓炎，予多次手术治疗。术后随访1年余，患者情况良好。该例的诊治过程提示，艾滋病患者出现迅速进展的骨髓炎，应该考虑到NTM骨髓炎的诊断，其诊断依赖于病原体的培养，及时的手术清创和基于药敏试验的抗NTM治疗，对疾病的转归有重要意义。

【关键词】非结核分枝杆菌；骨髓炎；艾滋病

AIDS complicated with non-tuberculous mycobacterial osteomyelitis of the tibia： a case report Li Xiang， Fu Xuwen， Li Haiwen， Cun Xinhua， Chen Haiyun. The Third People Hospital of Kunming City / Yunnan Clinical Medical Center for Infectious Diseases， Kunming 650041， China Corresponding author， Chen Haiyun， E-mail： grxjb@sina.cn

【Abstract】Non-tuberculous mycobacteria （NTM） are opportunistic pathogens that often infect the immunosuppressed individuals. NTM osteomyelitis is a rare disease， mostly as part of disseminated infection. In this article， the diagnosis and treatment of an AIDS patient complicated with NTM osteomyelitis of the lower tibia were reported. The 40-year-old female patient was admitted due to the left ankle pain during antiretroviral therapy. According to blood culture test and imaging examination， the patient was diagnosed with Talaromyces marneffei osteomyelitis before surgery. Postoperative pus culture was positive for NTM. She was pathologically diagnosed with NTM osteomyelitis. After multiple cycles of surgical treatments and more than 1 year of postoperative follow-up， the patient was physically stable. The diagnosis and treatment of this case prompt that the diagnosis of NTM osteomyelitis should be considered for AIDS patients presenting with rapidly-progressive osteomyelitis. The diagnosis depends on the culture of pathogens. Prompt surgical debridement and anti-NTM treatment based on drug sensitivity test are of significance for clinical prognosis.

【Key words】Non-tuberculous mycobacteria； Osteomyelitis； Acquired immunodeficiency syndrome

非結核分枝杆菌（NTM）是指除结核分枝杆菌复合群及麻风分枝杆菌以外的一类分枝杆菌的总称［1］。NTM属于条件致病菌，可引起肺、骨关节、淋巴结等的感染，但是NTM骨髓炎很少报道。笔者近年诊治一例艾滋病成年女性患者，在治疗过程中出现迅速进展的胫骨骨髓炎，起初误诊为马尔尼菲篮状菌感染，最终通过病原体培养和术后病理确诊为NTM骨髓炎。该文详细报道了该例患者的病史、影像学表现及诊治过程，并对其临床特点进行分析，旨在提高临床医师对NTM骨髓炎的认识及诊治能力。

病例资料

一、初次诊疗经过

患者女，40岁。因发热、乏力、食欲减退7 d于2020年4月16日入院，患者1周前出现发热，伴寒战、畏寒，最高体温39.2℃，2020年4月14日在外院HIV抗体初筛阳性，患者述既往体健，无其他慢性病史及传染病史，否认冶游史，否认吸毒史，无烟、酒、药物等嗜好。父母健在，否认家族遗传病史，有兄妹各1人，身体健康。

入院体格检查：一般情况差，慢性消耗面容，贫血貌，口唇及肢端轻度发绀。入院后全血常规外周血白细胞2.17×109/L（参考值范围3.69×109～ 9.16×109/L），超敏CRP 105.5 mg/L（参考值范围0～6.0 mg/L），降钙素原1.50 μg/L（参考值范围0～0.05 μg/L），CD4+ T淋巴细胞13/μL（参考值范围410～1 590/μL），HIV抗体阳性，HIV RNA 2.089×109 copies/L，G试验及GM试验阴性。肺部CT未见异常，腹部CT提示腹腔多发淋巴结肿大。全血培养提示马尔尼菲篮状菌生长。诊断为：艾滋病，马尔尼菲篮状菌感染。经两性霉素B 静脉滴注25 mg/d治疗2周后继续口服伊曲康唑200 mg

每日2次，患者病情好转于2020年5月19日出院，患者出院后规律进行抗反转录病毒治疗，方案为拉米夫定+替诺福韦+依非伟伦，继续口服伊曲康唑。

出院后1周（2020年5月26日），患者出现左侧踝关节疼痛，门诊行左侧踝关节X线片，未见明显异常（图1）。2020年6月18日，患者因左侧踝关节肿痛伴皮肤瘙痒、破溃再次入院。体格检查：左侧踝关节皮肤发红、肿胀，可见局部皮肤破溃。入院后外周血白细胞5.80×109/L，超敏CRP 38.2 mg/L，降钙素原0.10 μg/L，CD4+ T淋巴细胞175/μL，HIV抗体阳性，HIV RNA 阴性，G试验及GM试验阴性，全血培养无细菌、真菌生长。入院后行左侧踝关节X线片检查，结果示左侧胫骨远端不规则骨质破坏，可见条状厚薄不均骨膜反应（图2A），行左侧踝关节MRI检查，PDWI矢状位结果示左侧胫骨下段不规则骨质破坏，胫骨下段后方可见骨膜反应及新生骨，周围软组织肿胀，局部高信号脓肿形成；骨质破坏影中央可见混杂信号死骨影，周围肉芽组织增生呈稍高信号（图2B）；PDWI横断位结果可见左侧胫骨下段后方骨质连续性中断，髓腔内稍高信号脓肿经骨质中断处到达肌肉间隙及皮下（图2C）；T1WI矢状位结果可见骨质破坏影周围肉芽组织增生呈稍高信号（图2D）；T1WI增强矢状位结果可见骨质破坏影肉芽组织轻度强化，周围脓肿环状强化（图2E）；T1WI增强横断位结果中周围脓肿未见强化，脓肿壁明显强化（图2F）。行左侧踝关节CT平扫及增强扫描，可见左侧胫骨下段类圆形骨质破坏，骨质破坏内可见不规则状死骨影像，骨质破坏影周围可见轻度骨质硬化，胫骨后方较厚骨膜反应及新生骨（图2G）。初步诊断为：艾滋病，马尔尼菲篮状菌骨髓炎。

二、初次手术情况

患者于2020年8月27日行左侧踝关节病灶清除术、抗菌骨水泥填塞术及负压引流术，术中见左侧胫骨下段及周围大量黄色脓液及坏死软组织，刮除坏死物质及周围软组织后，分别取死骨组织及关节面坏死软骨送检，给予调制阿米卡星的抗菌骨水泥填充骨缺损区域，塑形后待骨水泥硬化成型，安装负压引流装置。术后送检组织HE染色可见纤维组织弥漫淋巴细胞浸润，类上皮细胞增生，见多核巨细胞，局部凝固性坏死，骨髓坏死，散在炎性细胞浸润，诊断为慢性骨髓炎，软组织慢性肉芽肿性炎。

术后脓液培养NTM生长，菌种鉴定为脓肿分枝杆菌，对亚胺培南西司他丁钠、加替沙星及头孢西丁钠耐药。修正诊断为艾滋病，NTM骨髓炎，马尔尼菲篮状菌感染。

三、患者随访及多次手术情况

患者术后使用利福平、乙胺丁醇、阿米卡星、克拉霉素抗NTM治疗好转出院，出院后继续原方案抗NTM治疗。2020年9月28日患者第3次入院，行左侧踝关节X线检查，可见左侧胫骨下段骨质破坏影内不规则状高密度骨水泥影像及引流管影像，胫骨下段内侧缘可见条状骨膜反应（图3A）。患者该次入院再次行左侧踝关节病灶清除术，术中可见左侧胫骨下段抗菌骨水泥存留，表面见抗菌膜生长，取出抗菌骨水泥，刮除坏死组织，再次植入调制阿米卡星串珠样骨水泥，术后坏死组织及脓液培养未见分枝杆菌生长。2020年11月9日

患者第4次入院，行左側踝关节X线检查，可见左侧胫骨下段骨质破坏影内多个类圆形骨水泥影（图3B），行左侧胫骨下段骨水泥取出术及同种异体植骨术，术中见左侧胫骨下段抗菌骨水泥表面抗菌膜生长，并刮除坏死组织，将自体髂骨混合利福平填塞入病灶内，以螺钉固定，并于外固定针处放置Ilizarov外固定架，术中X线透视踝关节面良好，使用连接棒连接外固定针，并将踝关节固定于功能位。术后脓液培养未见分枝杆菌生长。2021年5月26日患者第5次入院，行左侧踝关节X线片，可见左侧胫骨下段骨质破坏影内植骨影像及螺钉影像，植骨未见骨质硬化，胫骨踝关节面显示清晰，未见病理性骨折及塌陷（图3C），手术拆除Ilizarov外固定架。患者自诊断NTM骨髓炎后，使用利福平、乙胺丁醇、阿米卡星、克拉霉素治疗约1年。术后1年4个月随访，患者左侧踝关节症状明显好转，屈伸及旋转功能轻度受限，无皮肤窦道及关节软组织肿胀。

讨论

NTM是指除结核分枝杆菌及麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌，可感染人体的诸多器官而引起相应的临床表现，以肺部感染最为常见［1］。NTM感染骨关节系统可导致关节、骨髓、滑膜与腱鞘的病变，在骨髓感染中以累及脊柱多见，其次为胫骨、桡骨、股骨和肱骨［2］。

在非免疫抑制人群中，NTM骨髓炎可因为注射、外科手术、外伤、骨折、动物咬伤引起［3］。在免疫抑制人群中，发达国家HIV感染者的NTM患病率及病死率逐渐下降［4］。我国作为分枝杆菌感染高负担国家，HIV患者的分枝杆菌培养中近50%菌种经鉴定为NTM［5］。但在我国NTM骨髓炎较少见，具体发病率不详，多发生在晚期艾滋病患者中，且多为播散性感染，通常合并其他真菌和细菌感染。艾滋病患者中，NTM骨髓炎也多发生于脊柱，发生于长骨者少见［3］。

NTM经呼吸道、消化道侵入人体后，一部分NTM被巨噬细胞吞噬后繁殖，在溶酶体的作用下分解并将抗原产物等运送至局部的淋巴结，通过血液系统、淋巴系统定植到其他器官和组织，造成相应部位的感染［1］。在NTM骨髓炎的发病机制中，吞噬NTM的巨噬细胞可通过骨骼的网状内皮系统，造成多灶性的NTM骨髓炎。局灶性的骨髓炎则可能由局部发生非骨折性钝性损伤，导致局部的一氧化氮水平升高，促进巨噬细胞释放NTM引起［6］。有研究者推测，抗反转录病毒治疗在HIV感染患者中的广泛应用也许与局灶性NTM骨髓炎的流行有关［7-8］。本例患者在进行抗反转录病毒治疗约2个月后，HIV载量下降，CD4+ T淋巴细胞计数明显回升，患者出现了免疫重建炎症综合征（IRIS），在此期间发生局限于左侧踝关节的炎症症状，在IRIS后出现局灶性骨髓炎与既往观察的一些临床进程类似，故在诊疗过程中需要关注该现象的发生［8］。

NTM骨髓炎的诊断困难，鉴别诊断包括结核分枝杆菌及其他细菌造成的骨髓炎、朗格汉斯巨细胞肉芽肿，也包括马尔尼菲篮状菌引起的骨髓炎［9］。IFN-γ释放试验对鉴别NTM与结核引起的骨髓炎有一定的作用［10］。NTM骨髓炎的病理表现多样，可表现为中性粒细胞脓肿或梭形细胞增生等非特异性炎症表现，也可表现为伴或不伴干酪性坏死的肉芽肿病变，病理组织抗酸涂片可能为阴性，造成其诊断的困难［3］。手术清创标本和活组织的病原学检查，如抗酸涂片、分枝杆菌培养、分子诊断技术等对NTM骨髓炎的诊断具有至关重要的作用［3］。本例患者因血培养马尔尼菲篮状菌阳性，术前曾经因为血培养结果而诊断为真菌性骨髓炎，术后脓液培养证实NTM感染后修正诊断，故在诊疗过程中，不仅需要关注既往血培养的结果，还应重视局部脓液的病原体培养结果，避免误诊，尤其在艾滋病患者合并多种病原体感染的情况下。在NTM骨髓炎的影像学诊断方面，X线、CT、MRI均具有不同的价值：X线检查便捷，但对于早期病变可能会漏诊，X线检查在骨质破坏骨量丢失大于30%时，才具有阳性表现；CT检查在观察骨质破坏、骨膜反应及死骨形成上具有很高的价值；MRI对早期病变十分敏感，其对软组织的超高分辨率还可观察到炎症累及韧带、肌腱及肌肉等的情况，如因巨噬细胞氧化应激造成的低T2WI信号与肉芽组织形成造成的高T1WI信号，具有一定的鉴别诊断价值［11］。本例初次X线检查漏诊，病例在短期内进展为明显的骨质破坏及骨膜反应。X线与CT对于观察骨质破坏和骨膜反应有一定优势，结合MRI观察骨质破坏周围的肉芽组织和周围的脓肿，有助于制定个性化的手术计划。

NTM骨髓炎的治疗同样存在一定的挑战，其治疗包括手术清创、脓肿引流和长期的抗NTM治疗，其中手术治疗对部分病例具有重要的意义［3， 12］。该意义尤其体现于局灶性的NTM骨髓炎，该类病例骨质破坏中细菌负荷高，且死骨为NTM的存活提供了条件，单纯的药物治疗难以通过血液循环到达死骨，无法杀灭细菌，而手术可清除感染和坏死的组织，但需要连续清创和持续引流［3］。故手术联合基于药敏试验的抗NTM感染在整个治疗过程中发挥着重要的作用。该病例在诊断明确后，根据药敏试验使用敏感抗菌药物治疗，外科多次连续的清创手术和引流，最后进行自体骨移植，并使用Ilizarov外固定架，使踝关节面应力减少，防止关节面的塌陷；随访过程中，未见移植骨出现骨坏死，且关节面未出现塌陷，减少了术后出现骨性关节炎的风险，保留了踝关节的运动功能，治疗效果良好。此外，NTM骨髓炎出院后长期的随访也非常重要，随访过程中，应使用影像学检查、实验室检查来监测感染是否出现进展［13］。

综上所述，在临床诊疗过程中，因NTM骨髓炎发生率比较低，首次误诊会导致病情的进展和抗NTM治疗的延迟，可能造成不良预后。艾滋病患者可能合并多种病原体的感染，在艾滋病患者发生IRIS的情况下，对于局灶性且迅速进展的骨髓炎，应警惕NTM骨髓炎。其诊断依赖于病原体的培养，及时的手术清创和基于药敏试验的抗NTM治疗对改善患者的预后有重要意义。对于发生于关节面下的病灶，应用Ilizarov外固定架可能对关节功能的保留具有一定价值。

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-09-15）

（本文编辑：林燕薇）