斑块状银屑病司库奇尤单抗应答不良转换为依奇珠单抗的疗效及安全性观察

叶珍珍,王文慧,郭金竹

银屑病是一种慢性、复发性、炎症性、系统性疾病,我国2008年流行病学调查患病率为0.47%[1]。典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块,局限或广泛分布,治疗困难,常罹患终身。在我国,白细胞介素17A(IL-17A)抑制剂司库奇尤单抗(secukinumab)及依奇珠单抗(ixekizumab)已分别于2019年3月及2019年8月获准用于中重度斑块状银屑病的治疗,并分别于2021年3月及2022年1月进入国家医保目录。随着中重度斑块状银屑病患者应用生物制剂时间的延长,可能会出现应答不良的现象,为了达到更好的治疗效果,临床中可能会采取生物制剂转换的方法。目前我国生物制剂转换的数据较少,笔者对于司库奇尤单抗治疗的中重度斑块状银屑病应答不良的患者转换为依奇珠单抗的疗效和安全性进行了观察,结果报告如下。

1 对象与方法

1.1研究对象 收集自2020年12月—2022年4月于北京大学第三医院诊断为中重度斑块状银屑病的7例成年患者的病历资料。7例患者均符合以下条件:应用司库奇尤单抗治疗达到PASI50但从未达到PASI90,以及曾达到PASI90后失去PASI75,并均转换为依奇珠单抗治疗。

1.2方法 总结患者的性别、年龄、银屑病病史、既往病史、既往治疗方案,司库奇尤单抗治疗前、司库奇尤单抗治疗12周、转换为依奇珠单抗治疗时、依奇珠单抗治疗12周以及末次随访时的PASI评分,不良事件等。依奇珠单抗的给药方法为皮下注射,第0周注射160 mg,之后每2周注射1次80 mg直至12周,之后每4周注射1次80 mg。

2 结果

2.1一般情况 共纳入7例中重度斑块状银屑病患者,男5例,女2例,年龄中位数39.7(34.0,57.3)岁,平均病程(26.7±9.1)年。平均BMI 为30.6±4.8,2例合并高血压,3例合并糖尿病,5例合并血脂异常,3例合并高尿酸血症,3例合并转氨酶升高,1例合并乙肝核心抗体阳性,1例合并银屑病关节炎,1例合并大疱性类天疱疮及慢性荨麻疹,并且因大疱性类天疱疮长期应用糖皮质激素治疗出现股骨头坏死,见表1。

表1 7例患者一般情况

2.2既往银屑病治疗情况 2例患者因参与临床试验分别应用JAK抑制剂及依奇珠单抗,均达到PASI90,但由于试验结束停用药物导致银屑病复发。1例应用阿维A,1例应用甲氨蝶呤,3例应用阿达木单抗,均治疗失败,见表2。

2.3应用司库奇尤单抗的治疗情况 应用司库奇尤单抗治疗之前的平均PASI评分为(25.8±11.5)分,司库奇尤单抗平均治疗时间(44.7±10.0)周,7例患者中1例在治疗期间从未达到PASI90,6例曾达到PASI90后失去PASI75,故进行转换治疗,见表2～3。

表2 7例患者既往治疗及司库奇尤单抗治疗情况

表3 7例患者转换为依奇珠单抗治疗情况

2.4转换为依奇珠单抗治疗12周及维持治疗的疗效 7例患者转换时的平均PASI评分为(9.8±4.3)分,依奇珠单抗治疗12周的平均PASI评分为(1.4±1.2)分。3例(42.86%)患者达到PASI90,6例(85.71%)患者达到PASI75,1例(14.29%)患者达到PASI50。6例(85.71%)患者的PASI评分达到3分以下。依奇珠单抗末次随访平均治疗时间为(46.9±11.2)周,末次随访PASI评分为(2.5±2.3)分。2例(28.57%)达到PASI100,1例(14.29%)达到PASI90,4例(57.14%)达到PASI50,见表3,图1～3。

～ Back and lower limbs before treatment with secukinumab (PASI=33.6);～ Secondary failure to secukinumab in 53 weeks (PASI=15.2),back and lower limbs before switching to ixekizumab;～ Back and lower limbs after treatment with ixekizumab for 12 weeks(PASI=1.3)

2.5不良事件 其中3例(例1、例2、例3,42.86%)患者出现局限性湿疹(包括1例光敏感,例1),1例(例2,14.29%)患者出现注射部位反应,1例(例7,14.29%)患者出现口腔念珠菌病。

3 讨论

本研究纳入的患者均为对司库奇尤单抗治疗应答不良的中重度斑块状银屑病患者,转换为依奇珠单抗治疗,大部分患者获得良好效果,安全性与既往报告相似[2-3]。司库奇尤单抗和依奇珠单抗都是靶向IL-17A的单克隆抗体,但二者的解离常数分别为100～200 pmol/L与1.8 pmol/L,说明依奇珠单抗作为高亲和力的人源化单克隆抗体,对于IL-17A的亲和力大约是司库奇尤单抗的50～100倍[4-5]。无论是在三期临床试验数据的间接比较[6-7],还是真实世界队列研究的直接比较[8],依奇珠单抗都显示了更强的临床疗效,这与依奇珠单抗对于IL-17A的亲和力高是密切相关的。

本研究的7例患者,6例患者BMI在25以上,4例患者在30以上,超重和肥胖是这些对司库奇尤单抗治疗应答不良的共同特征。肥胖已经被认为是银屑病的共病[9]。由于肥胖会促进天然免疫的激活,从而使髓样树突状细胞成熟,导致获得性免疫活化,Th0细胞向Th17细胞方向分化[10]。此外,脂肪组织分泌的TNF-α、IL-6等炎症介质与银屑病密切相关,瘦素、抵抗素等脂肪因子会促进TNF-α、CXCL8等炎症介质的产生,促进银屑病的发生和加重[11]。既往研究表明,单纯的减重治疗也可使银屑病的严重程度减轻[12]。在一项司库奇尤单抗的二期临床试验中,各个剂量组的90 kg以上患者的PASI75均低于90 kg以下患者[13]。在另外两项三期临床试验中,应用司库奇尤单抗或依奇珠单抗治疗中重度斑块状银屑病,高体重组的PASI90及PASI100均低于正常体重组[14-15]。这说明超重和肥胖的患者较正常体重患者的治疗更加困难。但依奇珠单抗的PASI75未受到体重的影响[15]。在法国和美国的指南中,均推荐依奇珠单抗用于肥胖患者[16-17]。因此,对于超重和肥胖的中重度斑块状银屑病患者,如果出现司库奇尤单抗应答不良,可以尝试转换为依奇珠单抗进行治疗。在本研究的7例患者中,12周时有1例达到PASI50但未达PASI75,该患者为所有患者中BMI最大者,高达37.1,也是体重的绝对值最大者,高达115 kg,同时,该患者的初始PASI评分也是最高者,高达44.0分。从长期疗效来看,有4例达到PASI50但未达PASI75,BMI均在30以上,进一步支持了肥胖作为银屑病的共病对于疾病的严重程度和治疗效果的影响,同时提示临床医师需要重视对于肥胖患者进行控制体重的生活方式指导和教育。

生物制剂的治疗失败通常分为原发性治疗失败和继发性治疗失败。对于原发性治疗失败应转换为不同靶分子的生物制剂。本研究的7例患者均为在治疗初期显示良好疗效,随后治疗过程中出现疗效衰减,无法维持治疗目标,医生和患者认为疗效不充分,属于继发性治疗失败。继发性治疗失败的原因包括产生抗药抗体、给药剂量不足、患者对生物制剂的敏感性降低、肥胖、感染、药物、依从性等[18]。本研究中,肥胖可能是其中重要原因之一。

由于银屑病治疗目标的进化,国外的指南将PASI评分1～2分或3分以下作为目标[16,19]。我国的银屑病生物制剂治疗指南中,建议以皮损完全清除(PASI100)或PASI90、研究者总体评分0/1作为达到满意疗效的指标。基于以上治疗目标,本研究将治疗未达标的患者进行转换治疗,以进一步提高患者的生活质量。

在一项69例司库奇尤单抗应答不良的研究中,转换为依奇珠单抗进行治疗12周时的PASI75/90/100分别为81.16%,72.46%及40.58%,24周时的PASI75/90/100分别为80.00%,68.00%及38.00%[20]。另外两项31例及17例的研究中,12周的PASI75分别为70.97%及88.24%[21-22]。在一项109例的研究中,24周的PASI75为46.30%[23]。一项25例的研究中,转换为依奇珠单抗后的治疗时间为(7.3±2.8)个月,PASI75/90/100分别为68.18%,40.90%及22.73%[24]。目前我国缺乏关于生物制剂转换治疗的临床数据。本研究与国外的研究有相似的结果,但存在局限性,本研究为单中心研究,样本量小,观察时间短,患者对于治疗的反应及所发生的不良事件存在异质性及偏倚,仍需要大样本量、多中心、长期的研究进一步证实,以提高对于中国中重度斑块状银屑病患者进行生物制剂转换治疗的临床经验。