基于1 190例PTMC的中央区淋巴结转移的危险因素分析

葛丹丹，陈 燕，张仁容，胡正明，钟洁愉，蔡华丽，黎永滨，林晓娜，罗海愉，孙德胜（通信作者）

（1安徽医科大学北京大学深圳医院临床学院 广东 深圳 518036）

（2北京大学深圳医院超声影像科 广东 深圳 518036）

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺癌中最常见的病理类型，约占甲状腺癌的80%[1]，其中甲状腺微小乳头状癌（PTMC）是指直径≤10 mm的PTC，因其病灶小、起病隐匿，通常没有临床症状，其恶性程度不高，10年生存率＞99%[2]。颈部淋巴转移是PTC的最常见转移方式，PTMC的颈部淋巴结转移也非常常见，文献报道PTMC的中央区淋巴结转移率为20%～60%[3]，超声作为甲状腺癌及淋巴结转移评估最实用的工具，但其对中央区淋巴结检查的准确性和特异性并不高。越来越多的文献已经证实，如果颈部淋巴结发生转移对外科手术方式、患者的预后产生影响，特别是出现了甲状腺外侵犯的老年病人，如果颈部淋巴结转移个数超过10个以上，术后出现复发的可能性更大[4]。因此如何评估PTMC的淋巴结转移情况是医患共同关注的临床问题。本文通过分析PTMC的临床资料、超声特征和中央区淋巴结转移之间的关系，筛选出PTMC颈部淋巴结转移的高危因素，为PTMC的临床管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2020年12月因PTMC在北京大学深圳医院住院并行外科手术的患者1 190例，回顾性分析术前甲状腺彩超等临床资料。纳入标准：①具有完整的术前超声影像图片资料；②均进行了至少病灶侧甲状腺切除，有完整的术前细胞学检查和术后病理结果，并进行中央区淋巴结清扫；③经手术病理确诊为PTMC。排除标准：①本次入院手术前有甲状腺手术史；②有其他头颈部肿瘤恶性病史；③甲状腺肿瘤的最大直径＞10 mm。

1.2 方法

超声影像数据采自PACS超声影像工作站数据库，临床及病理资料采自HIS系统医生工作站。

彩超检查设备包括日本东芝APLI0 500超声波诊断仪、大二郎神Ascendus超声波诊断仪、迈瑞、昆仑7超声诊断仪；均配备高频线阵探头，探头频率为（5～13）MHz，所有超声图片均由有资质的超声医师对结节进行规范扫查和存储。观察的内容包括甲状腺的大小、甲状腺的回声、甲状腺恶性结节的大小、边缘、形态、纵横比、内部钙化、内部回声、内部结构、血流位置及丰富程度及淋巴结转移状态等，见图1、图2。

图1 位于右侧叶的PTMC

图2 甲状腺癌颈部中央区转移的淋巴结

以手术病理结果为金标准，将1 190例PTMC患者分为中央区淋巴结转移组（603例）和非转移组（587例），统计分析患者的年龄、性别、肿瘤大小，根据病理结果统计恶性肿瘤的数目、是否合并桥本、是否合并结节性甲状腺肿，根据超声图片统计肿瘤的内部是否为低回声、肿瘤的形状、肿瘤的边缘是否规则、内部是否有点状钙化、内部的血流位置等，肿瘤的数目分为单灶和多灶，肿瘤位置分为峡部、上极、中部、下极，肿瘤的血流位置分为中央型、周围型、中央+周围型，肿瘤内部的回声、肿瘤的形状、肿瘤的边缘是否规则等超声特征都参考2017年版的ACR TI-RADS分级指南进行界定，见表1。

表1 临床超声基本资料

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件分析数据，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，采用t检验；计数资料以频数（n）、百分率（%）表示，采用χ2检验，再将单因素分析有统计学意义的指标参数进行Logistic回归分析，筛选出与中央区淋巴结转移相关的危险因素，根据95%置信区间的比值比（OR）和P值对该因素进行有无统计学意义的判断，通过受试者工作特征（ROC）曲线评估模型的诊断效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 超声检查中央区淋巴结结果

在本研究中共纳入甲状腺癌患者1 190例，其中发生中央区淋巴结转移603例，中央区淋巴结转移率为50.7%，超声提示中央区淋巴结转移的灵敏度为25.9%（156/603），特异度88.2%（518/587），阳性预测值69.3%（156/225），阴性预测值53.7%（518/965），见表2。

表2 超声检查中央区淋巴结结果 单位：例

2.2 临床及超声特征与颈部淋巴结转移的单因素分析

淋巴结有无转移患者的年龄、性别比例、肿瘤的数量、肿瘤的形状、有无结甲、有无突破包膜、有无点状钙化差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 临床及超声特征与颈部淋巴结转移的单因素分析 单位：例

2.3 临床及超声特征与颈部淋巴结转移相关性多因素分析结果

将上述具有统计学意义的指标代入二元Logistic线性回归中，得出年龄（OR 2.510）、性别（OR 2.106）、肿瘤的数量（OR 0.394）、肿瘤突破包膜（OR 0.264）、有无点状钙化（OR 0.725）、有无结节性甲状腺肿（OR 1.488）均是PTMC颈部中央区淋巴结转移的独立危险因素，见表4。

表4 临床及超声特征与颈部淋巴结转移相关性多因素分析结果

根据所提供的信息，经过单因素分析组间比较具有统计学意义的临床超声特征为自变量，利用二分类Logistic回归向后步进法筛选，最终建立了一个包含六个危险因素的Logistic回归模型，这六个危险因素分别是年龄、性别、恶性肿瘤数量、肿瘤突破包膜、有点状钙化和无结节性甲状腺肿。建立的Logistic回归模型如下所示：Logit（p）=2.188+（-0.045）×年龄+（-0.737） ×性别+0.777×肿瘤数量+1.104×肿瘤是否突破包膜 +0.355×有无点状钙化+（-0.487）×有无结节性甲状腺肿，其中，p表示患病的概率，Logit（p）表示将p进行对数变换后的值，该值与自变量之间的线性关系相加得到。根据此模型，可以计算出四个危险因素的回归系数差异有统计学意义（P＜0.05），并且该模型的似然比检验结果差异也有统计学意义（P＜0.05），说明所建立的模型与最佳模型差异无统计学意义。至于六个危险因素的诊断转移的优势比（OR值），可以通过对回归系数进行指数化计算得到。具体地，每个危险因素的OR值为其回归系数的指数，即：年龄（OR 2.510）、性别（OR 2.106）、肿瘤的数量（OR 0.394）、肿瘤突破包膜（OR 0.264）、有无点状钙化（OR 0.725）、有无结节性甲状腺肿（OR 1.488），这意味着，当其他因素保持不变时，每个因素的出现都会对患病的概率产生不同程度的影响。

以年龄、性别、肿瘤的数量、肿瘤是否突破包膜、有无点状钙化、有无结节性甲状腺肿绘制ROC曲线，见图3，评估模型的诊断效能，分析ROC曲线显示，以0.312为模型最佳诊断截断值时，曲线下面积为0.709，模型诊断效能最高，灵敏度、特异度和约登指数分别为0.625、0.687、0.312，当Y＞0.312时，认为该模型预测病人中央区淋巴结发生转移的可能性大，当Y＜0.312时，认为该模型预测病人中央区淋巴结发生转移的可能性小。

图3 该模型预测PTMC中央区淋巴结转移的ROC曲线

3 讨论

作为PTC的一种特殊亚型，PTMC发病率逐年增高，但是其恶性程度并不高，在一项对1 235名PTMC的10 年随访观察中，仅有8%和3.8%的PTMC患者出现了体积的增大和淋巴结的转移[5]，有专家建议对低危的PTMC行随访观察，但PTMC的淋巴结转移会一定程度增加后续随着肿瘤生长进行外科手术的难度，文献显示：PTMC的中央区淋巴结转移率为20%～60%[3]，在本研究中共纳入1 190例PTMC患者，其中发生中央区淋巴结转移的603例，中央区淋巴结转移率为50.7%。鉴于目前临床上对于PTMC的治疗以及是否需要进行预防性的中央区淋巴结清扫尚存争议，术前的评估尤为重要，超声以其动态、实时、方便、便宜等优点主要通过评估肿瘤的形态、结构、内部回声、钙化来判断甲状腺结节的良恶性。本研究综合临床和超声特征进行单因素和多因素分析，得出年龄、男性、多灶、肿瘤突破包膜、有点状钙化、无结节性甲状腺肿均是PTMC颈部淋巴结转移的独立危险因素。

在这项研究中年龄是一个重要的预测因素，在以往的研究中已经可以确定年龄是一个重要的PTMC中央区淋巴结预测的危险因素，我们在本研究中也发现了类似的结果。Luo等[5]通过内部测试和外部验证的方法得出年龄＜45岁是PTMC中央区淋巴结转移的危险因素。Liu等[6]对3273例PTMC的单中心回顾性研究发现年纪较小的患者更容易发生中央区的淋巴结转移。本研究也发现年轻的PTMC患者更容易容易发生颈部淋巴结的转移。

Wang等[7]研究得出男性PTMC患者更容易出现中央区的淋巴结转移，这可能因为男性的基础代谢率更高，肿瘤生长活性更高，更容易发生转移。本研究得出了男性是预测PTMC淋巴结的重要危险因素，Liu等[8]的研究也表明男性和PTMC的颈部淋巴结转移密切相关，也有学者认为性别在PTMC淋巴结转移中的差别也可能和雌激素有关[9]，雌激素可以调节甲状腺癌的生长，性别作为淋巴结转移的重要预测因子，这其中的种族、地理、区域差异未来还需要多中心大样本的研究来验证。

肿瘤的大小已经被反复验证和淋巴结转移密切相关，多数的研究都是以5 mm为界研究PTMC的独立危险因素，Feng等[10]的研究表明，肿瘤的大小会影响甲状腺癌的淋巴结转移，针对PTMC和PTC应该运用不同的预测模型为术前预测淋巴结的转移提供帮助。但在本文中没有得出和以往类似的结果，本研究中肿瘤的大小未提示为颈部中央区淋巴结转移的独立危险因素，未来需要更大样本的研究进行验证。

PTMC通常都是多灶的，Heng等[11]对多中心的503名PTMC研究后发现多灶和PTMC的侧颈部淋巴结转移相关，本研究的结果表明多灶和颈部中央区淋巴结的转移密切相关，肿瘤越大其生长活性越高，所以其侵袭性就可能越强。YU等[12]运用机器学习的方法将多灶作为PTMC预测颈部淋巴结转移的独立危险因素代入模型，为临床术前颈部淋巴结转移提供便捷。Feng等[13]对635例PTC患者进行研究后发现多灶不仅更具有侵袭性而且也影响患者的预后。

宋创业等[14]对222例PTMC的研究证实了包膜侵犯是淋巴结转移的重要影响因素，和本研究的结果一致，Wang等[15]对8 668例PTMC患者进行研究，发现甲状腺的被膜侵犯是PTMC的中央区淋巴结转移密切相关（OR=1.263），Sheng等[16]对2 404例PTMC患者的研究表明，甲状腺外侵犯和PTMC中央区淋巴结的转移密切相关，由于甲状腺的解剖特点，对甲状腺外侵犯的评估仍然存在问题，对包膜侵犯和甲状腺外侵犯没有明确的标准，因此本研究是以术前超声上显示的包膜侵犯为诊断标准。未来是否有其他的诊断标准还需要我们的进一步研究。

本研究的结果表明点状钙化是PTMC中央区淋巴结转移的独立危险因素，点状钙化是甲状腺癌的特征超声征象，点状钙化一般和砂粒体的联系比较紧密，砂粒体的形成可能与结节内代谢旺盛有关，代谢物的堆积与纤维化形成有关，本研究显示，伴有微小钙化的病灶更容易发生淋巴结的转移，利用点状钙化来预测PTMC的中央区淋巴结转移具有较高的特异性，这与Jeon等[17]的研究结果一致。

文献报道发现富血供的结节更易引起颈部淋巴结的转移，原因可能和毛细血管内皮生长因子的过度表达相关[18]，随着结节的增大，结节内的毛细血管受到不同生长因子的诱导而迅速增大，产生一系列紊乱的血管网，血供越充足，结节内的毛细血管生成就越活跃，颈部淋巴结转移的可能性就越大[19]。本研究仅仅研究了结节的血流位置，分析显示血流位置和淋巴结转移之间没有关系。本研究为回顾性研究，不同设备类型对血流显示的敏感性不一，未将血流的丰富程度作为观察要素纳入。

结节性甲状腺肿是甲状腺最常见的良性结节，部分甲状腺癌的病人也常和结节性甲状腺肿并存，目前针对与结节性甲状腺肿并存的PTMC颈部淋巴结转移之间的关系的研究很少，本课题将该因素纳入研究，研究结果显示与合并结节性甲状腺肿的PTMC比较，单独发生PTMC的更容易发生颈部中央区的淋巴结转移，原因尚不明确。

鉴于本研究是一个单中心大样本的回顾性研究，可能存在数据纳入偏倚，未来可在该方向上进行进一步验证。

综上所述，针对PTMC患者，男性、病灶呈多灶、侵犯包膜、有点状钙化、无伴发结节性甲状腺肿等可作为PTMC伴发中央区淋巴结转移的重要的预测因素，精准的颈部淋巴结转移预测有助于PTMC患者的临床管理与治疗策略选择提供帮助。