新生儿先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病一例

王泽芯 闫爱霞 宋 庆

航天中心医院儿科,北京,100049

先天性鱼鳞病是一组以皮肤表皮增生、角化过度、脱屑为主要特征的遗传性疾病,是新生儿期罕见疾病,我院于2022年5月收治先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病1例,现报道如下。

临床资料患儿,女,日龄1小时。因“发现全身皮肤呈羊皮纸样1小时”入院。患儿系第1胎第1产,胎龄39+2周,因胎位不正剖宫产娩出,Apgar评分无异常,出生体重2770 g。患儿精神反应尚可,哭声可,无尖直,大、小便未排,生后未开奶。父母非近亲结婚,否认家族遗传性疾病史。

体格检查:体温 35.9℃,脉搏140 次/分,呼吸 32 次/分,血压79/47 mmHg,自主体位,意识清晰,面具面容,眼睑外翻,鼻梁塌陷,耳廓发育不全,口唇外翻,全身皮肤可见红斑、羊皮纸样改变,以四肢较为明显(图1a),弹性减弱;心律规整,心音正常,未闻及心脏杂音,双肺呼音清;腹壁柔软,不胀,肝脏肋下1 cm,剑突下1 cm,质软,边锐,脾脏肋下未触及;四肢活动可,肌张力正常,贯通手,双足内翻,病理反射未引出。

图1 1a:患儿出生时四肢皮肤呈羊皮纸样改变;1b:患儿4个月后随访时皮肤情况明显好转

实验室检查:白细胞:16.87×109/L;中性粒细胞百分比:62.0%;红细胞:4.62×1012/L;血红蛋白:164 g/L;血小板:246×109/L;钾:3.38 mmol/L;肌酐(酶法):80.8 μmol/L;尿酸:401.0 μmol/L;葡萄糖:6.19 mmol/L;乳酸:3.34 mmol/L;丙氨酸氨基转移酶:13.0 U/L;天冬氨酸氨基转移酶:29.9 U/L;总胆红素:38.7 μmol/L;直接胆红素:8.9 μmol/L;间接胆红素:29.8 μmol/L;前白蛋白:0.11 g/L;肌酸激酶:307 U/L;肌酸激酶MB同工酶:50.5 U/L;羟丁酸脱氢酶:291 U/L;乳酸脱氢酶:404 U/L。尿、便常规正常。心脏超声检查:卵圆孔未闭,动脉导管未闭(管型),动脉水平左向右分流。

诊断:先天性鱼鳞病?先天性耳廓畸形,心肌酶谱异常,卵圆孔未闭,动脉导管未闭(管型), 低钾血症,新生儿贫血。

测序结果:经患儿父母同意后,采集患儿及父母外周血2 mL行全外显子测序。检测结果为:检测到患儿ALOX12B基因复合杂合突变:c.1409C>T(p.A470V)和c.2073C>A(p.D691E)。经Sanger测序验证,患儿为上述变异的杂合子,两个变异分别来自其父亲和母亲(图2)。使用PROVEAN、polyphen-2、MutationTaster软件对上述2个突变进行功能预测,结果显示错义突变c.1409C>T(p.A470V)意义尚不明确,另一错义突变c.2073C>A(p.D691E)为有害变异(表1)。关联疾病为:常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病2型(autosomal recessive congenital ichthyosis 2, ARCI 2)/先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病(nonbullous congenital ichthyosiform erythroderma, NCIE)(OMIM:242100)。

表1 ALOX12B基因突变功能预测

图2 2a:ALOX12B c.1409C>T;2b:ALOX12B c.2073C>A

治疗:入院后将患儿放置在新生儿保温箱中保暖,监测温度、湿度,减少操作防止皮肤摩擦,外涂油性软膏保持皮肤湿润,给予静脉营养支持治疗,并予拉氧头孢钠预防感染。经治疗,患儿眼睑外翻明显好转,口唇无皲裂,皮肤干燥程度逐渐减轻,皮肤弹性可,手足皮肤可见少量脱屑,脱屑后皮肤露出嫩皮,四肢关节活动可,住院治疗11天,好转后出院,出院后指导家长行皮肤护理,4个月后随访时,患儿全身皮肤红润,弹性好,略干燥,已无羊皮纸样改变(图1b)。

讨论鱼鳞病是一组以皮肤角化过度、脱屑为主要特征的遗传性疾病[1]。患者通常在出生时或出生后几年内表现为皮肤过度角化、脱屑、红斑等症状,这种特殊的临床表现主要是由皮肤屏障功能异常引起的皮肤水分流失增加、代偿性过度增殖导致的[1]。新生儿期先天性鱼鳞病主要包括:寻常性鱼鳞病、板层状鱼鳞病、先天性鱼鳞病样红皮病、胎儿鱼鳞病、火棉胶样婴儿以及与鱼鳞病相关的综合征(包括Netherton综合征、CHILD综合征、KID综合征等)[1,2]。本例患儿出生后即表现为皮肤红斑、羊皮纸样改变,行基因检测结果为:ALOX12B 基因的2个杂合变异,关联疾病为常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病2型(ARCI)/先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病(NCIE)。

ARCI临床罕见,年发病率约为1/300 000;ARCI有三种类型,分别为:NCIE、板层状鱼鳞病和丑角样鱼鳞病,临床上以前两者较为多见[3]。迄今为止,已知有 13 个基因与ARCI相关,即 ALOX12B、ABCA12、ALOXE3、CERS3、CYP4F22、LIPN、NIPAL4、PNPLA1、SDR9C7、SLC27A4、SULT2B1、ST14和TGM1[3-5]。3个已知致病基因ALOX12B、ALOXE3和TGM1,其中任何一个变异均可引起NCIE[3]。研究报道,约12%的ARCI患者与ALOX12B基因变异有关[5]。不同位点ALOX12B基因突变可引起不同程度的表型,既往文献报道与NCIE相关的突变位点有:c.379 C>T、c.1078 C>G、c.1579 G>A、c.1261 C>T等[6]。本例患儿的ALOX12B基因变异c.1409C>T和c.2073C>A在ClinVar、GnomAD、dbSNP、千人基因组数据库中未见收录,Pubmed等数据库也未见报道。ALOX12B基因主要编码12-R脂氧合酶,当该基因发生变异时可导致相关蛋白质变性,进而引起皮肤屏障功能障碍[5]。除皮肤表现外,部分ALOX12B基因变异患者还伴有耳廓发育不全、听力障碍等症状[7、8]。本例患者除皮肤干燥、红斑外,还伴有眼睑外翻、鼻梁塌陷、耳廓发育不全表现,未发现患儿听力障碍。

先天性鱼鳞病患儿皮肤屏障功能受损,抵御细菌、化学刺激能力下降,且表皮水分流失过多[9]。尤其是在婴儿期,皮肤完整性受损后为微生物提供进入途径,导致皮肤感染和败血症,且由于表皮代谢加快以及伴随水蒸发和热量流失,代谢需求急剧增加,导致病情加重,有时甚至危及生命[10]。目前暂无针对先天性鱼鳞病的特效药物,主要采取对症治疗。新生儿出生后,立即送入恒温恒湿的婴儿箱内,应监测温度、湿度,由于患者经皮水分流失多、热量损失快,应及时补液,维持水电解质及酸碱平衡,并给予营养支持[11、12]。对于皮肤表现,予油性软膏外涂,保持患处湿润,同时应注意观察皮损变化,可予全身使用抗生素或患处局部涂抹抗生素软膏防止继发性细菌感染。