早期类风湿关节炎的骨代谢特点

郑辉福　林凤耀　高德兴　苏禹榕　饶华春　许超尘

【摘 要】目的：研究早期类风湿关节炎患者血清中骨代谢指标的特点，探讨早期类风湿关节炎骨代谢的影响因素。方法：选取早期类风湿关节炎患者80例，健康对照组81例，观察2组骨代谢变化，以及

β-胶原特殊序列与类风湿关节炎相关指标的相关性。结果：与对照组比较，早期类风湿关节炎组的Ⅰ型胶原氨基端延长肽、骨钙素、25-羟基维生素D含量显著降低，而β-胶原特殊序列含量升高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。相关性分析中，β-胶原特殊序列与关节肿胀数、关节压痛数、C反应蛋白、红细胞沉降率、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）呈正相关，与骨密度含量呈负相关。结论：早期类风湿关节炎患者的成骨细胞活性较健康对照者明显降低，破骨细胞活性明显增高，并且炎症及抗CCP抗体可影响破骨细胞的活性。

【關键词】 类风湿关节炎；早期；骨代谢；临床特点

The Characteristics of Bone Metabolism in Early Rheumatoid Arthritis

ZHENG Hui-fu，LIN Feng-yao，GAO De-xing，SU Yu-rong，RAO Hua-chun，XU Chao-chen

【ABSTRACT】Objective：To study the characteristics of bone metabolism indicators in serum of patients with early rheumatoid arthritis and explore the influencing factors in that stage.Methods：Eighty patients with early rheumatoid arthritis and 81 healthy controls were selected to observe changes in bone metabolism in both groups and find the correlation between β-Crosslaps and rheumatoid arthritis related indicators.Results：Compared with the control group，the content of typeⅠcollagen amino terminal extender peptide，osteocalcin，and 25-hydroxyvitamin D in the early rheumatoid arthritis group significantly reduced，while the content of β-Crosslaps increased，and the differences were statistically significant（P < 0.05）.In correlation analysis，β-Crosslaps was positively correlated with the number of joint swelling，joint tenderness，C-reactive protein，erythrocyte sedimentation rate，anti cyclic citrulline peptide antibody（anti CCP antibody），and negatively correlated with bone mineral density.Conclusion：The activity of osteoblasts in patients with early rheumatoid arthritis is significantly lower than that in the healthy controls，and the activity of Osteoclast significantly increased.Inflammation and anti CCP antibodies can affect the activity of Osteoclast.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;early stage;bone metabolism;clinical characteristics

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种与骨破坏密切相关的慢性、进行性免疫系统疾病，临床以多关节疼痛、肿胀及晨僵感为主要症状，并逐渐出现软骨和骨骼破坏，最终导致残疾［1-2］。骨代谢紊乱是成骨细胞和破骨细胞之间的动态平衡被打破，进而逐渐出现骨侵蚀过程。而这一过程明显受到关节炎症环境的影响。RA造成的骨侵蚀被证明与破骨细胞骨吸收增加，成骨细胞形成抑制有关［3-4］。据统计，近80%的RA患者在疾病进展过程中出现继发性骨质疏松，甚至出现骨质疏松性骨折［5］。骨代谢水平的改变参与了RA的发生、发展过程，因此，骨代谢紊乱可能是继发性骨质疏松症和累及关节畸形的关键。基于以上背景，笔者收集早期RA患者血清，通过电化学发光法检测相关骨代谢标志物，统计分析早期RA患者骨代谢特点，并进一步观察其与临床相关指标的关系，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2019年3月至2021年6月在泉州市正骨医院风湿病科就诊的早期RA患者80例为早期RA组，其中男28例，女52例；年龄24～54岁，平均（46.08±5.70）岁；病程0.25～6个月，平均（3.50±2.17）个月。对照组为体检健康者81人，其中男39人，女42人；年龄22～54岁，平均（45.41±5.31）岁。2组在性别、年龄方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 按照2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）制定的RA分类标准［6］。

1.3 纳入标准 ①病程≤6个月；②未使用改善病情抗风湿药及糖皮质激素治疗；③年龄 > 20岁；④患者自愿并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并肿瘤或其他炎症性关节病变者；②合并其他自身免疫性疾病者；③合并心脑血管、肝脏、肾脏和血液系统等严重疾病者；④长期应用性激素类药物、抗凝血药物可能影响骨代谢者；⑤内分泌相关疾病可能引起骨代谢者；⑥妊娠期、哺乳期、绝经后妇女以及精神病患者。

2 方 法

2.1 骨密度测定方法 应用ASY-00409双能X线吸收仪（Hologic公司）以双能X线吸收法测定骨密度，测定部位包括L2～4、髋关节。参考WHO推荐的OP诊断标准：T值≥ -1.0SD为骨量正常，-2.5SD < T值 < -1.0SD为骨量减少，T值≤-2.5SD为骨质疏松。

2.2 压痛和肿胀关节数 采用28个关节疾病活动度评分（DAS28）中的关节个数进行评估。

2.3 标本采集 所有研究对象均清晨空腹采集静脉血3 mL，分离血清，-20 ℃储存，待测定。

2.4 检测方法 Ⅰ型胶原氨基端延长肽（TP1NP）、骨钙素（OC）、β-胶原特殊序列（β-CTX）、25-羟基维生素D（25-OH-D）采用罗氏Cobas e601电化学发光仪检测。C反应蛋白（CRP）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、类风湿因子（RF）采用迈瑞全自动生化分析仪BS800、莱卡荧光显微镜检测。红细胞沉降率（ESR）采用全自动分析仪MONITOR100检测。上述操作均严格按照试剂盒说明书进行。

2.5 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以表示，采用独立样本t检验；不符合正态分布以中位数和四分位数间距［M（P₂₅，P₇₅）］表示，采用秩和检验；计数资料采用χ²检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组骨代谢指标比较 与对照组比较，早期RA组TP1NP、OC、25-OH-D含量降低，β-CTX含量升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

3.2 RA患者β-CTX与各指标Spearman's rho相关性分析 对β-CTX与早期RA组的性别、年龄、病程、关节肿胀数、关节压痛数、CRP、抗CCP抗体、RF、ESR、骨密度进行Pearson或Spearman's rho相关性分析，结果表明，β-CTX与关节肿胀数、关节压痛数、CRP、ESR、抗CCP抗体呈正相关，与骨密度呈负相关，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

4 讨 论

RA是一种自身免疫性疾病，其特征在于慢性炎症，特别是四肢小关节的炎症，经常导致局部骨质丢失，进而出现骨侵蚀以及软骨和关节破坏［7］。

大量证据表明，RA合并骨质疏松，甚至骨折的发生率显著升高［8-9］。亦有大样本研究报道，RA合并骨质疏松的发生率往往翻倍于普通人，尤其未经规范化诊治的RA患者常常伴发骨质疏松，70%的患者出现关节畸形进而致残，平均寿命缩短10～15年［10］。局限于目前的技术，双能X线骨密度是检测骨质疏松的主要手段，并作为临床诊断的金标准。但骨密度变化较慢，难以及时、准确地反映患者的骨质变化。骨代谢标志物的血清学检测是无创性检查，敏感性高，可反映早期RA的骨代谢稳态，对于及时干预早期RA，预防出现骨质疏松甚至骨折具有重要的临床意义。

目前，业内普遍认为，TP1NP是新骨形成特异而敏感的指标［11］；OC除反映骨吸收形成外，也能进一步反映骨转化情况；β-CTX是骨Ⅰ型胶原的羧基端肽，也是反映骨吸收的重要指标。吕伟等［12］证实，RA患者中破骨细胞活性增加，成骨细胞活性降低，造成骨代谢紊乱，最终导致骨破坏，引起骨质疏松。洪琼等［13］报道，相较于对照组，RA组的25-OH-D含量显著下降。以上相关报道，病程较长，经过药物长期治疗，未剔除绝经后妇女引起的骨代谢变化，未能真实反映RA患者早期的骨代谢特点，且早期RA的骨代谢特点鲜有报道。因此，本研究通过筛选早期RA患者，并剔除绝经后女性患者，检测其骨转换标志物以及骨代谢调控激素2种骨代谢指标，以此阐明早期RA的骨代谢特点。本研究发现，与对照组比较，早期RA组TPINP、OC含量显著降低，β-CTX含量显著增多；相关性分析中也发现，β-CTX与腰部骨密度呈负相关。在RA发病早期，破骨细胞的活性被激活，RA引起骨吸收水平增强，而成骨细胞介导的骨形成能力被抑制，进而推动骨质疏松的进展，导致骨骼破坏。另外，维生素D对肌肉骨骼系统至关重要，它能够促进肠道对钙、磷的吸收［14-15］。维生素D缺乏或不足，可能会导致骨质流失、肌肉无力、跌倒和脆性骨折［16］。本研究发现，早期RA患者普遍出现维生素D缺乏，影响肠道对钙、磷的吸收，导致骨质大量丢失，加速骨质疏松发生。因此，在早期RA患者的治疗中，及时予以维生素D促进钙吸收，可以有效预防骨质疏松。

破骨细胞功能被过度激活是早期RA出现骨侵蚀的关键原因之一，但机制尚未完全阐明。而免疫细胞（例如巨噬细胞）释放的炎性细胞因子构成了RA中骨破坏的重要诱因。比如，TNF-α还能够直接促进破骨细胞的分化；免疫细胞或成纤维样滑膜细胞释放的白细胞介素（IL）-6、IL-17，加速了破骨細胞的形成和随后的骨丢失［17-18］。邓拥军［19］研究表明，随着ESR、CRP指标升高，骨形成指标逐渐下降，而骨破坏指标逐渐上升，提示RA患者ESR、CRP升高可引起骨代谢活跃，导致骨代谢指标变化。而本研究结果显示，早期RA患者β-CTX含量与CRP、ESR呈正相关，与关节疼痛及肿胀数亦呈正相关；而TP1NP、OC、25-OH-D相关性分析中，差异无统计学意义（P > 0.05），考虑本研究样本量较小，且患者体质及地域存在差异性，将在接下来研究中进一步论证。尽管CRP、ESR作为炎症指标判断早期RA骨代谢异常缺乏敏感性及特异性，但这作为间接判断早期RA的骨代谢情况依然具有临床价值。MACHOLD等［20］研究表明，抗CCP抗体参与了RA患者破骨细胞活化的发生、发展过程，加强了破骨细胞的活性，加重骨侵蚀程度，导致预后较差。向缺乏重组激活基因1的免疫缺陷小鼠注射从RA患者血液中分离出的抗CCP抗体，会导致全身骨质减少和胫骨破骨细胞数量增加，而抗瓜氨酸波形蛋白与破骨细胞及其前体通过抗原抗体反应结合，直接参与破骨细胞的形成，表明抗CCP抗体能够通过激活破骨细胞活性直接导致全身性骨丢失［21］。此外，部分临床研究表明，高抗CCP抗体滴度与RA患者股骨颈和脊柱中的骨矿物质密度呈负相关［22-24］。本研究还发现，β-CTX与抗CCP抗体呈正相关，提示抗CCP抗体的高滴度为诱导破骨细胞过度活化的重要因素，从而引起骨质流失，因此，抗CCP抗体的滴度可能作为早期RA患者骨侵蚀及骨质疏松预后的判断指标。

综上所述，早期RA的骨代谢异常主要是由于成骨细胞与破骨细胞之间的失衡所导致。本研究表明，炎性应答与抗CCP抗体可能是早期RA中破骨细胞过度活化的共同因素。骨代谢标志物检测优势在于其为无创性检查，可用于评估早期RA患者骨吸收形成及骨破坏的情况，对早期抗骨质疏松和预防骨折的发生等具有重要的临床指导意义。

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收稿日期：2023-02-01；修回日期：2023-03-14