唐东起：致力于打造山东第一款自主研发的CAR-T药物

张怡 黄真

恶性肿瘤是全世界主要致死疾病，据世界卫生组织统计，2020年近1000万例（或近六分之一）死亡由恶性肿瘤导致。找到治疗恶性肿瘤的方法是全世界医学探索的重要工作。

2012年4月，7岁的美国女孩Emily通过化疗、骨髓移植等传统方法治疗急性淋巴性白血病无效复发后，其父母尝试让她加入了一个细胞疗法I期临床项目，这成为Emily最后的希望，她昏迷一个月苏醒后逐渐恢复，Emily成为第一个细胞免疫疗法治愈的白血病患儿震惊世界，迄今Emily体内几乎找不到癌细胞。这个疗法后来被命名为“CAR-T细胞免疫疗法”。

作为一种新兴的免疫治疗药物，CAR-T细胞免疫疗法是近年来全球肿瘤治疗研究的热点之一，掀起了继手术、化疗、放疗、靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场革新。

Emily案例的成功也为当时同样研究免疫细胞的唐东起打了一剂强心针。

唐东起，泰山学者、山东大学海外特聘专家，现任山东大学第二医院基因与免疫治疗中心主任，1999年获得北京大学泌尿外科专业博士学位后，赴美深造，2006至2017年先后担任美国佛罗里达大学助理教授、副教授，专业研究前列腺癌中的蛋白质Irisin项目，他发现了Irisin 的全长剪接体，阐明了其独特的作用机制和传导通路，拥有全部知识产权，为新型蛋白药物奠定基础。与此同时，他所在的实验室与另一实验室几乎同时发现T细胞的识别方法，这就是细胞免疫疗法的前提。目前唐东起正致力于打造山东省第一款自主研发的CAR-T药物。

何为CAR- T治疗？

再说回CAR-T细胞免疫疗法。

CAR-T全称为嵌合抗原受体T细胞（Chimeric AntigenReceptor T-Cell Immunotherapy）。要想读懂CAR-T，我们先要了解一下什么是细胞免疫治疗。

细胞免疫治疗是利用来自人体的免疫细胞，经体外培养、扩增或活化后回输到患者体内，刺激或增强机体免疫功能。近年来，细胞免疫治疗技术已成为最引人注目的医药领域之一。其中，CAR-T就是免疫疗法的一种。所以与传统药物不同，CAR-T细胞免疫治疗药物是以患者自身细胞为原料生产的一种高度个性化定制药物。

“‘T就是我们体内的免疫T细胞，它是保卫我們身体的‘战士，专门消灭来犯的敌人。但是为了不错杀‘无辜，大多数时候T细胞会处于沉睡状态，只有被激活后才发挥杀伤作用。而CAR（嵌合抗原受体）则是一种人为设计的、用来帮助T细胞识别肿瘤的装置，就相当于‘定位导航仪。”唐东起解释道。

从2006年开始，唐东起就着手对CAR-T的研究。“如何让T细胞激活？”“如何经过基因编辑让T细胞既可以识别肿瘤又可以杀死肿瘤？”CAR-T治疗是将患者身上的免疫T细胞提取后，通过质粒携带病毒穿入细胞进行体外培养，使其具备靶向系统和激活系统，让普通的T细胞变成CAR-T细胞，重新输入患者体内精准杀死癌细胞。一个患者至少需要培养几十亿，甚至上百亿个CAR-T细胞。

Emily的CAR-T细胞免疫疗法成功后，可以说是整个医学界最重大的突破。这也坚定了唐东起的决心：“CAR-T疗法成功说明了我们当时的研究方向是正确的，肯定了免疫细胞对治疗肿瘤是有效的。”

那时，CAR-T疗法还处在临床实验和细胞治疗的范畴，科技的进步还在继续发生。

细胞治疗赛道有多火热？

2017年8月，世界三大药企之一诺华公司的Kymriah通过美国食品药品监督管理局的正式上市批准，这是全球第一款获批上市的CAR-T药物。“消息让这个研究领域里的人都感到特别振奋，这标志着细胞药物新时代的来临。”

此时，唐东起已经回到中国，在山东大学带领一支优秀的精英团队继续围绕免疫细胞工程、基因编辑与合成生物学及蛋白药物等领域开展研究，致力于新型细胞、基因药物研发及CAR-T/TCR-T/ CAR-NK细胞关键技术、产品开发及临床方案研究。

而随着第一款CAR-T细胞治疗产品的上市，CAR-T细胞免疫疗法正式进入一个快节奏、多创新的黄金发展年代。

2021年，可谓是中国CAR-T元年。

2021年6月，复星凯特的阿基仑赛注射液（亦凯达）成为中国首款获批的CAR-T药物。同年8月，国内首例通过该款CAR-T药物治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者经初步评估症状完全缓解，CAR-T亦被称为“神药”，引起社会关注。

阿基仑赛注射液上市是CAR-T疗法在中国零的突破，也是CAR-T审批监管程序的首次实践，中国开启了细胞药的征程。

当年9月，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液也获得中国国家药品监督管理局的上市批准。

阿基仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液两款产品分别为吉利德公司Yescarta产品国内引进生产和BMS公司Breyanzi产品国内再开发的产品，均靶向CD19靶点。

2022年3月，传奇生物获得美国食品药品监督管理局批准上市，这是中国首个进入美国市场的细胞治疗产品。此次获批的是用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。

目前，全球已上市8款CAR-T产品，其中美国食品药品监督管理局批准6款，中国国家药品监督管理局批准2款。

2022年10月，科济药业CT053的上市申请获得中国国家药品监督管理局的受理，这也意味着中国市场即将迎来第三款CAR-T疗法，同时也是第一款针对BCMA靶点的CAR-T疗法。

“国内的化学药和蛋白药与国外水平相比差距巨大，而在细胞药物方面中国属于第一梯队，现在正是跨越发展的好时机。”唐东起认为。

唐东起对CAR-T细胞疗法的研究也在持续发力。

他回国后从三个方面着手研究CAR-T药物：他研究了20多种靶点，这意味着将来可以产生20多种药物；研究细胞的工艺，生产质粒以及如何进行提纯和冷冻；生产病毒，到达细胞内部，进行临床实验。

他的核心技术平台已领先于国内已经上市的基于一、二代技术平台公司的细胞药物（CAR-T）产品，具备更加安全、有效的疗效，创新突破性新药的先进性特点，获得十几项病毒载体与CAR-T发明专利，在山东省内获得三个千万元专项资金的重大、重点创新项目，且进行了超过150多例的临床试验，效果显著，积累了丰富的临床治疗经验和项目科研的软硬件基础。

从研发到市场的征途有多远？

事实上，一種新药从研发到上市是一个极其复杂的过程，风险大、周期长、成本高，为此医药界流传着所谓的“双十定律”，即医药企业在研发新药的时候，往往可能需要投入超过十亿美元以上的资金，而且研发的周期从药物设计到临床实验，再到申报上市，往往要经历10年、甚至更长的时间。

2021年，唐东起完成了CAR-T药物的研究者发起的临床研究。研究者发起的临床研究是国内外医药界广泛存在的一种研究形式，称之为investigator initiated trial （IIT），其试验数据无法直接用于新药临床试验申请，但可为新药注册上市提供支持性证据，有助于更好推进药物研究的深度和广度， 如上市药物新适应症发现或者比较多种临床治疗手段的优劣以及罕见病治疗等。

恰在此时，唐东起遇到了志同道合的拍档。

张华，山东大华凯特生物集团有限公司董事长。他带领的山东大华凯特生物集团正致力于生物细胞药物、基因药物的研发，山东大华凯特生物集团有限公司的投资为唐东起研发项目提供了有力支持。

谈起投资的初衷，张华认为“做治病救人的药品和做保健品，是两个概念。在我看来病患需要CAR-T因为这个药可以救命，所以我觉得我们的新药成功上市能实现我们整个团队的人生价值。而且，目前山东还没有这项技术，这也是为我们的家乡做点事，尽份力。”

研发管线的丰富程度及价值高低是创新药企能否成功穿越周期的关键所在。

2022年，在山东大华凯特生物集团有限公司的有利推动下，第一管线药物CD38-CS1的IND报批工作启动。针对单靶点存在抗原逃逸及脱靶等问题，唐东起及其团队开发出了CS1-CD38双靶产品，以期解决上述单靶CAR在临床应用上存在的缺陷问题，主要治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。目前，全球范围内获得批准的CAR-T产品均为单靶点产品，CS1-CD38无疑走在国际前沿。

今年，唐东起与张华希望第一管线药物在年终能取得IND批复，开展临床I期试验，并积极争取第二管线药物HYAL-CAR-T治疗膀胱、乳腺、胰腺实体瘤的报批IND，同时公司积极开展其他种类免疫细胞药物的临床前研究。

细胞药的发展除了理想和技术以外，更让研发者焦灼的是风险、周期、成本的承受力。

细胞药物市场有多大？

第一款CAR-T细胞药物上市同样启动了细胞治疗商业化大门。CAR-T细胞免疫疗法在多种血液肿瘤领域表现出的不俗疗效，让其市场前景广阔。

据2023年2月披露的年报数据，相较于2021年8.71亿美元的销售额，拥有两款CAR-T产品的吉利德（Gilead）公司，在2022年实现了67.5%的增长，尤其是Yescarta产品已从末线治疗推进到二线治疗，覆盖人群更高，Yescarta单一产品2022年全年销售额达11.6亿美元，突破了“重磅炸弹”级药物10亿美元的销售额门槛。

国内的CAR-T产品商业化不足两年，但其成果已经开始显现。根据弗若斯特沙利文报告，中国细胞免疫治疗产品市场规模预计于2021年至2023年由13亿元升至102亿元，年复合增长率为181.5%，预计2030年达到584亿元。以药明巨诺的瑞基奥仑赛注射为例，2022年营收达1.46亿元，同比增长373.1%。

巨大临床和商业价值及国家政策对生物医药行业的利好政策吸引投资者开始聚焦这个新兴领域。

近年来，中国出台的一系列针对创新类药物的法律法规和行业政策，从药品研发、药品审批等环节给予优惠和支持创新类药物的研发及生产，对业内企业的研发、生产具有极大的推动作用。2017年12月，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》的出台，标志着中国正式进入CAR-T发展新阶段；2022 年1月，《“十四五”医药工业发展规划》强调，要重点发展针对新靶点、新适应症的CAR-T、CAR-NK疗法、干细胞治疗、基因治疗产品；2022 年 5 月，国家药监局药品审评中心发布《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，让其具体可以执行的政策和规范越来越清晰。在这些利好政策和指引的指导下，细胞治疗药物可以简化研发和上市注册程序，进一步推动国内CAR-T细胞疗法市场快速增长及发展。

无可否认，这是一个万亿级的商业市场。

济南如何抓住生物医药的蓝海？

投资热度显现，龙头行业纷纷布局，目前山东省内还没有一款能够拿到IND的产品。唐东起与张华希望成为山东第一个拿到IND的细胞药项目。

但研发生产的瓶颈始终存在。

首先是产业链的形成。因为技术问题，唐东起的研发管线无法在济南甚至山东落地，只能与苏州的企业合作来实现后期商业化生产。“快速的形成申报与规模化生产能力，并且在快速抢占市场的过程中与医生、运输渠道形成稳定关系是现阶段细胞药企抢占市场的首要选择。”对此，唐东起建议，“济南及山东应抓住细胞药产业发展机遇，增添生物医药发展源动力。特别是高投资的形势下，一个好项目带动一个新的增长点，无论是细胞治疗产业的上游行业试剂耗材及设备厂商，还是中下游合同研发生产组织，他们因为细胞药企所产生的经济效益不言而喻，并会促动生物医药产业规模化、集聚化发展，逐步建成具有核心竞争力和特色优势的生物医药产业集群。”

其次是细胞药、基因药、疫苗药等药物的研发生产需要得到政府的大力支持。“烧钱很快，等后期开发阶段已经没钱了”亦是不少创新药企业面临的窘境。唐东起提出济南可以参考上海、深圳、天津等地出台的政策，允许正在开展临床试验的细胞和基因药物有条件用于临床患者，缓解药企后续研发资金短缺困境。“全国已经有100多家细胞治疗企业，其中约四成在上海。深圳是中国最早布局发展细胞与基因治疗产业的城市之一。这些地方生物医药发展的都很好。”

当然，除了这些以外，懂生物制药的管理人才，会生物制药的研发专家，能CDMO的企业等都是当前济南发展生物医药需要突破的瓶颈。

“天价”药也能触手可及？

目前CAR-T免疫细胞疗法面临治疗费用过高的问题，影响CAR-T生产成本最大的两个因素是产能利用率和病毒载体。在CAR-T整个生产流程中，占用成本最多的是培养及转导CAR-T所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材，占总成本的约49-51%。從治疗原理看，CAR-T作为个体化定制药品，它的生产方式和制造工艺决定了其价格高昂。

对此，唐东起认为当前降低CAR-T产品成本还有不少挖潜空间。

“一是初步建立上游试剂和原材料的生产体系，目前中国的生物实验室耗材主要依赖进口，所以我们要对生产所需要的进口辅料和耗材加快国产替代；二是研发全自动全封闭生产设备，以创建更稳建的工艺流程，这是降低 CAR-T 疗法成本的关键所在；三是通过持续的技术研发推动自体CAR-T向通用CAR-T转变等，实现CAR-T的快速放量；四是于我们而言，我们研发的特有的超短期 CAR-T 细胞生产技术是行业未来发展趋势。而后续生产成本的降低，则可以通过和CRO/CDMO企业合作来实现”。

虽然面临着一系列挑战和困难，但国家对生物医药行业的政策支持及对未来市场的预测，唐东起坚信CAR-T产品在国内市场还有更广阔的探索空间。在后续的规划发展中，山东大华凯特生物集团有限公司将建立完备研发、生产、销售、服务体系，布局多个优质丰富的新药研发管线同时发力，到2027年实现至少两款细胞药物的上市和销售，在细胞免疫产品市场占有一席之地，为广大癌症患者带来新的希望和生机。

Immunotherapy is a type of cancer treatment， in which T-Cell transfer therapy is a common way that makes your own immune cells better able to attack cancer. There are three main types of T-Cell transfer therapy： chimeric antigen receptor （or CAR） therapy， tumor-infiltrating lymphocytes （or TIL） therapy and natural killer （or NK） therapy. CAR T-cell therapy is considered one of the most cutting-edge and promising treatments in the field， showing the ability to keep the cancer at bay.

Tang Dongqi， the Taishan Scholar， Overseas Expert at Shandong University， Director of the Gene and Immunotherapy Center at the Second Hospital of Shandong University， is a pioneer of the cutting-edge technology in terms of CAR-T， CAR-NK and TCR-T research. With great team work， he is dedicated to developing precise， effective and adaptable therapy， and has worked in close collaboration with clinical departments to enable the transition between research and clinical trails. Tang is devoted to producing the first CAR-T medicine in Shandong.