血清TNF-α、D-D水平与脓毒症患者连续性血液净化治疗预后的相关性

赵璐

（许昌市中心医院检验科，河南 许昌 461000）

脓毒症发病原因主要是感染所导致的炎症反应，是严重烧伤、创伤、外科手术、感染等的常见并发症。脓毒症最常见的症状是高热，寒战，且发病比较急，心率加快，昏迷，肝脾大，需及时治疗避免出现休克以及危及患者生命[1]。

连续性血液净化（Continuous blood purification，CBP）是治疗脓毒症的有效方式，通过弥散、对流等方式，清除血液中小分子物质及大分子毒素等，可改善患者器官功能状态，缓解临床症状[1]。但仍有部分脓毒症患者经CBP治疗后，损伤器官未得到修复，病死风险较高，导致不良预后。因此，探寻可早期预测脓毒症患者CBP预后情况的指标十分重要。

相关研究显示，脓毒症患者CBP预后与炎症水平、凝血功能有关[2]。肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）是参与全身炎症反应的重要细胞因子，可促进多种炎症因子的产生，加剧炎症反应[3]。D-二聚体（D-Dimer，D-D）是血液中纤维蛋白经活化水解后产生的降解产物，可反映机体凝血状态[4]。

鉴于此，本研究着重分析血清TNF-α、D-D水平与脓毒症患者CBP治疗预后的关系，为改善患者预后提供指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究经本院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。选取2019年6月至2021年6月于本院接受CBP治疗的90例脓毒症患者作为研究对象。纳入标准：符合《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》中脓毒症的诊断标准[5]，并经实验室检查确诊；均在我院接受CBP治疗，且CBP治疗时间＞12 h；均获得1 m随访结果。排除标准：近期接受免疫调节治疗者；近期发生过脑血管事件者；既往有重大手术史者；合并恶性肿瘤者；凝血功能障碍者。所有患者中男44例，女46例；年龄41～67岁，平均年龄54.02±4.17岁；病因：肺炎43例，消化系统感染13例，胆管炎22例，其他12例。

1.2 方法

所有患者入院后均采用连续性血液净化设备GE-F082-00（国械注进20153452780，NIKKISO Europe GmbH）进行CBP治疗，使用双腔透析器Supra 13（国械注进20163452622，Bellco S.r.l）颈内或股静脉置管，使用一次性血液过滤器SQ40S（国械注进20163100680，美国血液技术公司），置换液流速40mL·（kg·h）-1，血液流速200 mL·min-1，24 h更换一次滤器，总CBP治疗时间＞72 h，根据病情决定是否停止CBP治疗（尿量恢复至＞60 mL·h-1可停止治疗）。

1.3 观察指标

1.3.1 预后情况

以患者病死或入院28 d为研究终点，观察并记录患者28 d内病死情况作为短期预后观察指标，将病死患者纳入病死组，存活患者纳入存活组。

1.3.2 血清TNF-α、D-D水平

采集患者入院时空腹外周肘静脉血5 mL，3000 rpm离心15 min后分离血清，使用化学发光法检测患者血清TNF-α水平；使用荧光免疫法检测血清D-D水平；试剂盒均来自西门子医学诊断产品（上海）有限公司，操作严格遵照试剂盒说明书进行。

1.3.3 风险比HR（hazard ratio）

病死组与存活组患者的基线资料（性别、BMI、病因、年龄和血清TNF-α、D-D水平）中的差异指标作为自变量（均为连续变量），将脓毒症患者CBP治疗预后情况作为因变量（“0”=存活，“1”=病死），采用Cox比例风险模型（Cox回归）分析检验基线资料差异指标与脓毒症患者CBP治疗预后的相关性。当HR＞1时，提示该指标是CBP预后不良发生的促进因素，当HR＜1时，提示该指标是CBP预后不良发生的阻碍因素。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS23.0软件进行统计学分析。计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±SD）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 脓毒症患者CBP治疗预后情况

所有脓毒症患者经CBP治疗后，28d内病死24例（26.67%），存活66例（73.33%）。

2.2 病死组与存活组患者基线资料及血清TNF-α、D-D水平比较

病死组入院时血清TNF-α、D-D水平均明显高于存活组（P＜0.05）；两组其他资料无明显差异（P＞0.05）。见表1。

表1 病死组与存活组患者基线资料及血清TNF-α、D-D水平比较 （±SD）

表1 病死组与存活组患者基线资料及血清TNF-α、D-D水平比较 （±SD）

项目 病死组 存活组 统计值 P例 24 66性别 男 10(41.67) 34(31.82) χ2=0.683 0.409女 14(58.33) 32(68.18)BMI ≥24g·m-2 4(16.67) 16(24.24) χ2=0.584 0.445＜24g·m-2 20(83.33) 50(75.76)病因肺炎 15(62.50) 28(42.42)χ2=3.246 0.355消化系统感染 2(8.33) 11(16.67)胆管炎 4(16.67) 18(27.27)其他 3(12.50) 9(13.64)年龄(岁) 53.80±3.62 54.10±4.07 t=0.318 0.751入院时血清TNF-α(pg·mL-1) 104.38±12.14 86.13±18.85 t=4.413 ＜0.001入院时血清D-D(mg·L-1) 5.19±1.63 3.06±1.07 t=7.201 ＜0.001

2.3 血清TNF-α、D-D水平与脓毒症患者CBP治疗预后关系的COX回归分析结果

结果显示，血清TNF-α、D-D过表达是脓毒症患者CBP预后不良（病死）的促进因素（P＜0.05）。见表2。

表2 血清TNF-α、D-D水平与脓毒症患者CBP预后的COX回归分析结果

3 讨论

脓毒症发病原因主要是感染所导致的炎症反应，而CBP可选择性清除炎症介质，恢复免疫平衡，从而逆转患者器官损伤，改善临床症状[6]。但据周欣乐等研究显示，脓毒症患者经CBP治疗后病死率仍处于较高水平，约26.88%[7]。本研究结果显示，90例脓毒症患者经CBP治疗后，28d内病死24例（26.67%），表明脓毒症患者CBP治疗后病死风险较高，因此寻求可有效预测脓毒症CBP治疗预后的指标十分重要。TNF-α属于具有免疫调节作用的细胞因子，可介导炎症反应，TNF-α水平越高，则提示患者炎症反应越严重[3,8]。D-D作为交联纤维蛋白多聚体被降解的释放产物，可反映患者纤维蛋白多聚体的血浆浓度，其水平升高则提示患者凝血及抗凝功能紊乱[4]。本研究结果显示，病死组入院时血清TNF-α、D-D水平高于存活组，且经COX回归分析结果显示，血清TNF-α、D-D过表达与脓毒症患者CBP治疗后预后不良有关，表明血清TNF-α、D-D水平与脓毒症患者CBP治疗预后有关。分析其原因在于，TNF-α主要由单核巨噬细胞产生，适量TNF-α可刺激T细胞活化，起到免疫作用，若其水平过高，则可刺激机体组织释放活性氧、多种酶，促进粒细胞在肺毛细血管聚集、激活，从而加重炎症反应，引起多器官组织损伤，加重患者病情，增加患者病死风险[9。此外，TNF-α还可刺激多种炎症因子释放，如白介素-6（Interleukin-6，IL-6），IL-6具有强烈的致炎活性，可直接作用于血管内皮细胞，增加血管通透性，导致大量炎性介质渗出，并可与TNF-α发挥协同作用，构成炎症介质网格，加剧脓毒症患者炎症反应，导致不良预后[10]。

脓毒症患者早期即存在凝血功能障碍，在炎症介质作用下，使机体外源性凝血途径启动，同时生理性抗凝途径受到抑制，抑制纤溶酶溶解活性，使促凝机制上调，抗凝机制下调，凝血活性增强，机体呈现高凝状态，易形成血管内微循环，进而诱发微循环障碍，导致多器官功能障碍，威胁患者生命安全[11]。而D-D是血浆中的纤维蛋白原在凝血酶作用下形成的纤维蛋白单体，可间接反映血管内纤溶蛋白水平，可有效评估患者凝血功能情况[12]。因此患者D-D水平越高，患者血栓形成风险越高，循环障碍越严重，病死风险越高。

本研究也有局限，如未观察血清TNF-α、DD水平单独及联合预测脓毒症患者CBP治疗预后价值，今后还需进一步研究证实二者联合检测预测脓毒症患者CBP治疗预后的价值。

综上所述，血清TNF-α、D-D水平与脓毒症患者CBP治疗预后密切相关，未来临床可通过检测患者CBP治疗前血清TNF-α、D-D水平以预测患者预后情况。