醋酸甲地孕酮在非激素依赖性肿瘤中的作用进展

黄贤彬,彭小东

(南昌大学a.研究生院医学部2020级; b.第一附属医院肿瘤科,南昌 330006)

醋酸甲地孕酮(MA)作为一种高效的合成孕激素[1],因其影响促性腺激素的分泌、可减少雌激素的产生,对激素依赖性晚期恶性肿瘤有一定的抑制作用,常被用于女性乳腺癌、子宫内膜癌以及男性前列腺癌的抗肿瘤治疗中。近年来,MA在非激素依赖性晚期恶性肿瘤中的辅助治疗作用越来越受到重视[2]。MA可有效缓解肿瘤患者的临床症状、提高生活质量、改善预后、延长生存时间。其具体表现在刺激食欲及增加肿瘤患者的体重[3],减轻消化道反应及化疗药物的骨髓抑制[4],促进蛋白质同化维持氮的正平衡[5-6],以及逆转化疗多药耐药(MDR),作为化疗增敏剂[7]等。本文围绕以上临床作用的最新研究进展作一综述。

1 改善食欲,增加体重,改善癌因性疲乏

晚期恶性肿瘤患者虽然通过放化疗能有效地杀死癌细胞,但同时也会损伤人体正常细胞,比如化疗药物容易损伤胃肠黏膜,破坏胃肠道屏障功能,从而引起屏障功能的障碍,诱发胃肠道相关毒副作用,例如恶心、呕吐、食欲不振、厌食等,影响了患者的日常生活和身心健康,甚至使患者畏惧放化疗,无法坚持后续的抗肿瘤治疗。然而,MA因可以刺激患者的食欲、增加体重、改善癌因性疲乏[8]而在临床上被广泛使用。对体质量较轻、BMI值低于正常参考范围、食欲不振、厌食的患者常常会使用MA分散片口服治疗(160 mg qd)。张璐等[9]在晚期消化道恶性肿瘤患者中对MA分散片的疗效进行对比研究,发现MA组患者食欲增加率、BMI、生活质量评分及无严重疲劳率较对照组明显增高;骨髓抑制,恶心、呕吐、厌食,头晕、头痛,静脉血栓,皮疹其他毒副作用均明显低于对照组。王碧娇等[10]在晚期恶性肿瘤患者化疗时加用MA分散片进行对比观察,结果显示MA组食欲改善有效率、KPS评分高于参照组(P<0.05)。RAWLA等[2]对晚期肝细胞癌患者加用MA分散片的研究中发现,MA组患者的消化道反应、体重下降率等均较常规对照组低(P<0.05)。目前,MA改善食欲和增加体重的具体病理分子机制尚不明确,有研究[11]认为,可能与抑制促炎细胞因子(IL-1、IL-6等多种肿瘤坏死因子)的产生和神经肽Y刺激下丘脑有关。具体相关机制有待进一步求证。

2 促进蛋白质同化,维持机体氮的正平衡

MA的同化作用主要表现在促进蛋白质合成,减少氨基酸的分解,从而维持机体的正氮平衡。晚期恶性肿瘤作为一种慢性消耗性疾病,主要是对人体三大营养物质的慢性消耗,最终发展导致恶病质的发生,其中蛋白质的消耗尤为突出,其主要表现为骨骼肌萎缩、低蛋白血症、瘦组织群下降、蛋白质合成减少而分解增加引起机体氮平衡失调[12],负氮平衡使皮下脂肪和骨骼肌显著消耗,患者日益消瘦,体力不佳,免疫力较差,如果不加以干预,患者将无法耐受抗肿瘤治疗。许多晚期肿瘤患者在入院时就已经有癌性腹水、下肢水肿、消瘦、疲乏无力等临床表现。MA在化疗过程中的合理使用,能够使患者对营养物质的摄取增加,促进机体蛋白质的合成,从而提高血清白蛋白水平,减轻下肢水肿,促使癌性腹水吸收,继而逆转患者的负氮平衡,使机体重新恢复到正氮平衡,从而使患者摄入的蛋白质,除用以补充分解了的组织蛋白外,还有新的合成组织蛋白出现,并被保留在机体中。患者体质增强、体力恢复后,对放化疗的耐受性和顺应性也会明显提高,进而也提升了患者对后续治疗的依从性及治疗的信心。

3 减轻骨髓抑制,确保按时放化疗

骨髓抑制是肿瘤患者放化疗后最容易出现的毒副作用之一,很多患者因为白细胞、血小板、血红蛋白过于偏低而不得不延迟放化疗,严重的Ⅳ度骨髓抑制甚至会终止放化疗,不得不予患者升白细胞、升血小板、输血等对症治疗,这不仅使患者错过最佳治疗时间窗,而且还增加了经济负担,同时还给患者带来了心理和精神上的压力。因此化疗期间骨髓的保护功能显得尤为重要。MA可以发挥保护骨髓的重要作用,患者使用后其可以动员骨髓池中大量的成熟粒细胞进入机体外周血液中,使外周血中粒细胞的水平显著提高,缓冲及降低化疗药物的细胞毒性,从而有效减轻化疗引起的骨髓抑制,尽可能地确保患者按时完成放化疗[13]。李静[14]观察了晚期恶性肿瘤患者在化疗过程中加入MA分散片对其骨髓抑制的影响,结果显示MA组骨髓抑制发生率为40%,比对照组的73.33%低,且差异有统计学意义。赵静等[15]进行了一项98例晚期结直肠癌患者关于MA对骨髓抑制影响的前瞻性研究,亦得出了良好的效果,结果显示MA对骨髓的保护作用有统计学意义。合理使用MA可改善化疗患者骨髓抑制,减轻化疗所致白细胞减少及贫血,为化疗的按时完成添砖加瓦。

4 逆转多药耐药,作为化疗增敏剂

MA还可以强化化疗药物的药理作用,并能促使更多的癌细胞进入细胞分裂间期,增加癌细胞对化疗药物的敏感性,癌细胞更容易被化疗药物杀死,从而提高化疗药物的抗肿瘤效果。国外相关研究[16]报道孕酮可以使顺铂和依托泊苷的细胞毒性作用增加20%～50%。化疗是恶性肿瘤治疗最重要的手段之一,常常作为抗肿瘤治疗的基石,然而部分肿瘤细胞在多次化疗药物作用后会产生对该种药或者该类药不敏感甚至耐药,最终导致化疗失败,不得不更换其他药或者其他治疗手段。Wnt/β-catenin信号通路激活是化疗多药耐药(MDR)发生的因素之一[17],孕酮对该信号通路的抑制作用使得孕激素逆转MDR、作为化疗增敏剂[18]成为可能。目前该类相关研究正在进行中,关于孕酮对化疗耐药及化疗增敏的具体分子机制尚未明确[19-20]。

5 结语与展望

MA不仅具有抗肿瘤作用,而且还在一些非激素依赖性恶性肿瘤中具有辅助治疗作用。针对不同的病症其用法用量亦不同,疗效也会有所差异,其成品药MA分散片口服给药方便,易于吸收,经肾脏以葡萄糖醛酸结合物的形式排泄,毒副作用较小,最早用于治疗晚期乳腺癌和子宫内膜癌等激素依赖性肿瘤的抗肿瘤治疗,其对肾癌、前列腺癌也有一定的疗效。在非激素依赖性肿瘤如肝癌、结直肠癌、胃癌等癌种的治疗过程中合理引入MA有良好的辅助作用。晚期恶性肿瘤患者的治疗方案目前以放化疗为主,但是在治疗的同时常常会产生各种毒副作用,例如骨髓抑制、恶心、食欲降低、消化道症状等,导致患者生活质量下降及治疗耐受性明显降低,使得许多患者因自身体质原因无法再次耐受放化疗,最终错过抗肿瘤治疗的最佳时机。因此,及时干预、减少放化疗毒副作用、提高患者耐受性有着重大的临床意义。MA能有效地改善患者的这些毒副作用,它能刺激食欲、增加体重,改善恶病质、减轻放化疗后出现的骨髓抑制和消化道反应,除此之外,还能促进蛋白合成,逆转多药耐药及增强机体对化疗药的敏感性。MA可以改善晚期肿瘤患者生活质量并可减少放化疗相关毒副作用,如能合理使用,不失为非激素依赖性晚期恶性肿瘤患者辅助治疗的一剂良药,MA分散片价格低廉,口服使用方便,可常规作为晚期癌症患者辅助治疗的手段。