肢麻洗液治疗化疗药物致外周神经毒性反应的疗效观察

彭丽燕，何爱国，杜代丽，文小兰，龙 燕，谭瑞峰

（自贡市中医医院汇东分院内科，四川 自贡 643000）

化疗引起的外周神经毒性反应是临床上常见的不良反应，临床上主要表现为麻木、疼痛、无力等感觉及肢体和运动功能障碍[1]。其发生率较高，可出现在化疗期间的各个阶段，与化疗药物的种类、药物的累积剂量相关。可引起外周神经毒性反应的常用化疗药物有紫杉醇类、铂类、长春碱类、硼替佐米等等。发生严重外周神经毒性反应的患者需要减少化疗药物的使用剂量，严重者甚至需要停药。对于化疗所致外周神经毒性反应的治疗，临床用药方案较多，包括使用Ca/Mg 合剂、谷氨酰胺、氨磷汀、甲钴胺等。其中甲钴胺又称甲基维生素B12，为维生素B12在人体内的活性代谢产物，可刺激轴突再生及增加乙酰胆碱代谢活性，在临床中应用较多。随着中医药学的发展，中医药在化疗所致外周神经毒性反应的治疗中也得到了广泛应用。自贡市中医医院肿瘤科采用经验方肢麻洗液治疗化疗药物致外周神经毒性反应取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 入组标准

1.1.1 诊断标准 （1）恶性肿瘤的诊断标准：经细胞病理学诊断、组织病理学诊断符合恶性肿瘤的诊断标准。（2）化疗所致外周神经毒性反应的诊断标准：依据《神经病学·神经系统中毒及代谢性疾病》[2]拟定其临床诊断标准为：化疗后患者出现感觉减退、感觉异常、四肢末端麻木、疼痛、肌无力、肌痉挛、瘫痪等症状，并排除其他原因所致的外周神经毒性反应。

1.1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）收集病例诊断为恶性肿瘤；（2）接受奥沙利铂、紫杉醇类、长春碱类药物化疗后出现Ⅰ～Ⅲ级外周神经毒性反应者；（3）预计生存期≥6 个月，卡氏评分≥60 分；（4）年龄18 ～75 岁；（5）无智力及精神障碍，能够对自身情况作出正确的判断和描述；（6）依从性好，有随访可能；（7）愿意加入研究，且已签署知情同意书者。排除标准：（1）不符合上述纳入标准者；（2）存在因颅脑转移或肢体转移等其他肿瘤继发引起的神经压迫症状，或电解质紊乱和其他继发疾病引起的神经系统病变（如严重糖尿病）者；（3）有精神病史及严重的心理障碍者；（4）存在中毒、感染、放疗等引起的外周神经毒性反应或正在接受可能导致神经毒性反应的其他药物的治疗；（5）合并有严重的心、脑、肝、肾功能不全或有严重并发症者；（6）手足皮肤局部有感染、溃疡、疤痕者；（7）属于过敏体质及有中草药过敏史的患者；（8）孕妇及哺乳期女性。

1.2 一般资料

选取2020 年6 月—2022 年6 月在自贡市中医医院住院的伴有化疗药物致外周神经毒性反应（包括Ⅰ～Ⅲ期化疗药物致外周神经毒性反应）的恶性肿瘤患者100 例作为研究对象。随机分为治疗组和对照组，每组各50 例。因未能按规定用药、未定期随访及失去联系等原因共剔除、脱落3 例。最终纳入例数为治疗组48 例，对照组49 例。两组的性别、年龄、使用化疗药物种类、治疗前外周神经毒性反应分级、KPS评分等一般资料相比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治疗方法

对照组的治疗方法是：口服甲钴胺片，每次0.5 mg，每日3 次，连续服药2 周。治疗组的治疗方法是：在对照组的基础上进行肢麻洗液泡洗。肢麻外洗方组成：生黄芪30 g、姜黄10 g、川芎15 g、川牛膝15 g、威灵仙15 g、鸡血藤10 g、桂枝15 g、老鹳草15 g、青风藤10 g、徐长卿10 g、酒续断10 g、红花10 g、木瓜15 g、生甘草10 g。使用方法：上方加水煎煮2 次，浓缩成500 mL/ 瓶。用时取药液250 mL，加水1500 ～2000 mL，放入腿浴治疗器，控制温度为38 ～43 ℃（以患者能够耐受为宜）。让患者浸泡四肢，泡洗病变手或（和）足，水位至腕或（和）踝关节，早晚各泡洗一次，每次治疗30 min。7 日为一个疗程，共治疗2 个疗程。

1.4 观察指标

比较两组患者的外周神经毒性反应分级、神经毒性反应疗效、治疗起效时间、生活质量及用药安全性。

1.5 评价标准

（1）神经毒性反应的分级依据：参照美国国立癌症研究所制定的神经毒性反应分级标准NCI-CTCAE 4.0[3]进行神经毒性反应的分级。（2）采用美国东部肿瘤协作组（ECOG）成员Karnofsky 提出的卡氏评分（KPS）对患者的生活质量进行评价[4]。

1.6 统计学方法

应用统计软件SPSS 25.0 处理数据。分类资料比较用卡方检验，计量资料比较采用t检验，等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组外周神经毒性反应分级的比较

治疗后，治疗组的外周神经毒性反应分级优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组外周神经毒性反应分级的比较[例(%)]

2.2 神经毒性反应疗效评价

治疗后，治疗组的神经毒性反应疗效优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗后神经毒性反应疗效的评价[例(%)]

2.3 治疗起效时间

治疗组的治疗起效时间优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组的治疗起效时间

2.4 生活质量变化

治疗后，治疗组改善生活质量的疗效更显著（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗后生活质量变化的比较[例(%)]

2.5 用药安全性评价

97 例患者在治疗过程中均未出现过敏反应（皮肤瘙痒、皮疹等）、症状加重等不良反应。

3 讨论

古代中医对外周神经毒性反应疾病的名称没有记载。根据其临床表现，属于中医“痹症”“血痹”“历节病”范畴[5]。痹症的发生是其内在基础，感受外邪是其外在条件。外邪由虚入人体，导致气血运行不畅，经络不通，出现麻木、疼痛等症状。谭瑞峰副主任医师认为其病机以气虚为本，寒凝经脉、瘀滞不通为标。化疗患者气虚，气虚无法促进血液运行。导致身体的肌肉不能得到荣养，不荣而痛。化疗药物多属寒凉之品，寒凝会进一步加重气血亏虚，气血不足以达四肢末节，所以表现为四肢末节功能异常或减退。谭瑞峰根据自己多年的临床经验，自创肢麻洗液，意在益气活血、祛风除湿、活络止痛。中药泡洗具有调腠理、活血化瘀、疏通脉络的作用，从而可防病治病。在化疗药物致外周神经毒性反应的治疗中，中药泡洗直接作用于四肢末端，可滋养四肢经络，改善末端血液运行，修复外周神经损伤[6]。

肢麻洗液根据黄芪桂枝五物汤化裁而来。黄芪桂枝五物汤最早见于《金匮要略》，是治疗血痹的重要方剂[7]。肢麻洗液中，黄芪、姜黄为君药。黄芪味甘，性温，能益气升阳，行血通痹；姜黄辛苦温，通络止痛、祛风除痹[8]。二者一起使用，可以起到益气通阳除痹的作用。臣以川芎、川牛膝、鸡血藤、威灵仙，其中川芎为血中之气药，走而不守，旁达四肢，活血行气止痛；川牛膝、鸡血藤舒筋活络；威灵仙辛咸温，通经止痛，助君药活血通痹之功。佐以桂枝、老鹳草、木瓜、红花、青风藤、徐长卿、酒续断，其中桂枝温通经脉，散寒除痹；老鹳草活血通络、祛风除湿，为治疗筋骨疼痛、肢体麻木之要药；木瓜功在祛湿痹、舒筋活络；红花通利血脉；青风藤、徐长卿祛风湿、通经络、止痹痛。酒续断通利关节、续筋接骨，可治疗关节不利[9]。以上八药共具舒筋活络止痛的功效。甘草调和诸药，为使药。全方共奏益气活血、祛风除湿、活络止痛之功。使气血得充，经络温通，瘀血得化，不仁、疼痛消失，气虚血瘀诸症亦除[10]。

本试验意在观察肢麻洗液治疗化疗药物致外周神经毒性反应的疗效，试验结果表明，治疗后治疗组化疗致外周神经毒性反应的分级得到显著降低，其总有效率为79.17%，明显高于对照组的59.18%，差异具有统计学意义（P＜0.01）。治疗后，治疗组治疗Ⅰ级神经毒性反应的起效时间为（4.41±0.51）d，治疗Ⅱ级神经毒性反应的起效时间为（6.85±1.06）d，治疗Ⅲ级神经毒性反应的起效时间为（10.75±0.96）d；对照组治疗Ⅰ级神经毒性反应的起效时间为（5.65±0.49）d，治疗Ⅱ级神经毒性反应的起效时间为（7.71±0.75）d，治疗Ⅲ级神经毒性反应的起效时间为（12.0±1.23）d。在起效时间上，治疗组比对照组更短。随着神经毒性反应严重程度的增加，起效时间也随之延长，表明分级较轻者的症状更容易改善。在生活质量变化方面，治疗组48 例患者治疗后KPS评分提高12 例，稳定26 例，总有效率79.17% ；对照组49 例患者治疗后KPS 评分提高5 例，稳定20 例，总有效率51.02% ；经统计分析显示P值＜0.01，说明与对照组相比，治疗组改善生活质量的疗效更显著。在用药安全性方面，97 例患者在治疗过程中均未出现过敏反应（皮肤瘙痒、皮疹等）、症状加重等不良反应，提示本研究中治疗方案的安全性良好。研究表明，肢麻洗液在治疗外周神经毒性反应方面具有较好的临床疗效。甲钴胺在缓解化疗药物所致外周神经毒性反应中虽可起到一定疗效，但由于患者的临床症状具有异质性，而中医药以辨证治疗为原则，通过经方药物君药与臣药相辅相成的作用，可更为全面地缓解患者的临床症状。综上，肢麻洗液能有效地减轻外周神经毒性反应的严重程度，降低外周神经毒性反应分级，缩短治疗时间，防止疾病进展，并能改善患者的体力状况，在治疗化疗药物所致外周神经毒性反应方面确有成效，且无明显不良反应，能有效提高患者的生存质量。

本临床观察存在以下不足：（1）病例的来源仅限于一家医院，且样本量较小。（2）观察时间和随访时间相对较短，肢麻外洗方的长期作用未能全面体现。考虑到本项研究中的上述缺陷，我们希望未来的研究能扩大样本量，开展多中心试验，延长观察时间，并增加随访时间，以进一步深入观察肢麻外洗方的疗效，提高研究结果的可信度，为相关临床治疗提供更有价值的参考依据。