糖尿病心血管自主神经病变的治疗进展

陈阳芷 叶红华

[摘要] 糖尿病是由多病因引起、以高血糖为主要特征的终身代谢性疾病。糖尿病患者长期血糖升高易引起心血管自主神经病变等多种并发症。多项研究证实，糖尿病心血管自主神经病变的患病率较高，与其不良预后密切相关，而积极有效的治疗尤为重要。本研究对糖尿病心血管自主神经病变的治疗最新进展进行综述。

[关键词] 糖尿病；心血管系统；自主神经病变；治疗

[中图分类号] R587.2      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.026

心血管自主神经病变（cardiovascular autonomic neuropathy，CAN）是指排除其他原因后糖尿病患者的心血管自主控制障碍，是糖尿病的严重并发症之一[1]。CAN可导致心血管去神经支配，增加患者的心血管疾病风险及死亡风险。

1  CAN概述

CAN是糖尿病常见并发症之一，受血糖控制情况、糖尿病病程、年龄、血压、血脂、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等危险因素的综合影响[2]。糖尿病患者的CAN患病率为1.6%～90.0%，不同患者间差异较大，诊断方式的异质性可能是导致患者患病率差异较大的原因之一[3]。一项多中心随机横截面研究结果显示，我国1型糖尿病（diabetes mellitus type 1，T1DM）和2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患者的CAN患病率分别为61.6%和62.6%[4]。研究表明，CAN不仅发生于糖尿病患者，糖尿病前期患者的发病率亦高于预期[5]。Ziegler等[6]研究发现，CAN患病率在糖尿病患者、空腹血糖受损合并糖耐量异常患者及单纯空腹血糖受损患者中均有所增加。

《糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版）》[7]指出，CAN是由高血糖毒性、脂代谢紊乱、胰岛素信号通路异常导致的病理生理异常。诸多损伤因素作用于自主神经，出现心率变异性（heart rate variability，HRV）异常、运动不耐受、静息心动过速、QT间期延长、体位性低血压、无痛性心肌缺血/心肌梗死、猝死等临床表现。CAN是T1DM和T2DM的死亡預测因子，其早期预防及治疗尤为重要。

2  CAN的预防及治疗

2.1  生活方式干预

CAN的有效预防策略包括体质量控制、体育锻炼、戒烟、健康的饮食习惯、血糖控制、血压血脂等心血管危险因素的控制及健康教育等[8]。生活方式干预可改善糖尿病前期及糖尿病患者的HRV。Carnethon等[9]对研究对象采用控制饮食、加强运动、减重等生活方式干预方法，结果显示与二甲双胍组及安慰剂组相比，生活方式干预组患者的心率、QT间期及HRV均有明显改善，其发病率亦显著降低。另有研究表明，有氧运动及地中海饮食能够显著降低非糖尿病代谢综合征患者的氧化应激标志物及HRV[10]，单独的减重、运动及特殊饮食结构能够改善患者的自主神经功能[8]。因CAN患者体温调节能力受损且更易出现心率、血压波动，建议在温度适宜的环境中锻炼并进行运动前心脏适应能力评估，以降低风险[1]。

2.2  血糖控制治疗

强化血糖控制对T1DM患者症状的缓解效果较为显著。糖尿病控制与并发症试验研究结果表明，强化血糖治疗可显著降低糖尿病患者发生周围神经病变和心脏自主神经病变的风险[11]。单纯强化血糖治疗对控制T2DM患者神经病变的效果并不明显，这可能与T2DM胰岛素抵抗有关。研究表明，单纯强化血糖控制能够降低CAN发病风险，但其效果较强化血压控制差，且二者无明显协同作用[12]。Gaede等[13]研究证实，强化血糖控制联合多因素强化治疗能够减缓T2DM患者自主神经病变的进展。强化血糖控制在带来益处的同时，也增加其低血糖等不良事件的发生风险[14]，因此，血糖控制目标及控制方式有待进一步研究。

2.3  降糖药物治疗

2.3.1  钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium- glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）  SGLT2i是一种通过抑制肾近端小管葡萄糖重吸收达到降糖效果的新型口服降糖药物，其与自主神经系统存在密切联系。研究表明，给予实验组CAN患者10mg/d的达格列净，相较于对照组，24周后其HRV明显好转[15]。Matthews等[16]研究发现，交感神经递质去甲肾上腺素可显著诱导人近端肾小管细胞中钠–葡萄糖共转运蛋白2的表达增加，且达格列净可降低肾脏和心脏中酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素含量，进一步证实交感神经系统与钠–葡萄糖共转运蛋白2之间存在关联。综上，SGLT2i对改善自主神经功能获益明确，但仍需更多、更深入的研究以寻找最优治疗策略。

2.3.2  二甲雙胍  二甲双胍对自主神经作用的研究较少。Oliveira等[17]在动物实验中发现，二甲双胍可降低大鼠的静息心率，且伴随交感神经张力的降低而改善心血管自主神经平衡。Manzella等[18]研究证实，二甲双胍可改善超重T2DM患者心脏交感神经平衡，交感神经平衡指数变化与血浆游离脂肪酸浓度和胰岛素抵抗指数变化相关，而与糖化血红蛋白变化无关。综上，推测二甲双胍可能对糖尿病前期的HRV改善有益。

2.3.3  胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）  GLP-1RA通过激活内源性胰高血糖素样肽-1受体，发挥促进葡萄糖依赖性胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空等胰高血糖素样肽-1作用[19]。Meta分析研究证实，长期服用GLP-1RA的糖尿病的患者交感神经平衡并未改变，仅心率加快[20]。目前，关于胰高血糖素样肽-1受体信号通路与自主和神经内分泌反应的机制尚未完全明确。

2.4  发病机制治疗

2.4.1  抗氧化应激药物  氧化应激在CAN的发生、发展中起重要作用。α-硫辛酸具有抗炎、减少氧化应激、改善葡萄糖稳态、改善脂质分布、促进一氧化氮生成、提高Na+/K+-腺苷三磷酸酶活性、减少蛋白质糖基化等有益作用，是一种强有力的抗氧化剂，但其对CAN的治疗效果甚微[8]。Ziegler等[21]研究显示，口服4周α-硫辛酸800mg，疗效较为有限。另一项为期24周的治疗研究显示，大剂量α-硫辛酸虽对患者的HRV有一定的改善作用，但差异无统计学意义[22]。Serhiyenko等[23]研究表明，α-硫辛酸对CAN患者的胰岛素抵抗及动脉硬化有改善作用。另有研究表明，α-硫辛酸联合血管紧张素转换酶抑制剂具有更好的神经及血管保护作用[24]。

2.4.2  醛糖还原酶抑制剂（aldose reductase inhibitor，ARI）  血糖正常时，多元醇途径仅是与糖酵解并行的葡萄糖代谢的次要途径；高血糖时，通过该途径的葡萄糖通量显著增加，继而引起还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸消耗、山梨醇堆积及氧自由基产生，并最终通过氧化应激引发糖尿病并发症[25]。醛糖还原酶是多元醇途径的第一个限速酶，是糖尿病并发症预防与治疗的潜在靶点。Meta分析结果显示，ARI对心脏自主神经病变有较为显著的改善，包括静息心率变异、卧立位心率比值和卧立位收缩压变化，上述改善在治疗早期或亚临床CAN患者中更为显著，且未见严重不良反应[26]。

2.5  对症治疗

2.5.1  体位性低血压治疗  体位性低血压是CAN晚期失去交感神经支配后所出现的特异性临床表现之一。针对神经源性体位性低血压，专家提出以下治疗建议：①减少或停止使用加重神经源性体位性低血压的药物；②行非药物治疗，保持正常或扩大血容量，调整摄入盐量，进行下肢力量训练，避免核心体温升高，抬高床头，使用腹带，饮食调整；③若非药物治疗失败，则有必要行药物治疗，包括α1-肾上腺素受体激动药米多君、去甲肾上腺素前体屈昔多巴、氟氢可的松、吡斯的明[27]；④单药治疗失败可考虑更换治疗方案或添加第2种药物，并由最低起始剂量开始滴定，但与单药治疗相比，联合治疗方案尚缺乏有效性和安全性证据[28]。

2.5.2  其他对症治疗  β受体阻滞剂可用于CAN引起的静息性心动过速的治疗，其可减慢心率并改善早期CAN的自主神经平衡[1]；对于CAN引起的血压节律异常，即“非杓型”血压，甚至“反杓型”血压患者，推荐睡前服用降压药物[29]。但仍需进一步研究评估其安全性及有效性。

3  小结与展望

综上所述，CAN的治疗方式主要包括生活方式干预、控制血糖、对症治疗等，其治疗重点以控制症状和减缓病情进展为主。根据患者自身情况选择合适的治疗方式，对控制疾病的发生、发展，改善预后、提高生存质量意义重大。虽然目前对CAN的诊断方式及诊断能力有限，但随着研究水平的不断提升，未来将会进行更为深入的探索，推动CAN的临床发展。

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[18] MANZELLA D， GRELLA R， ESPOSITO K， et al. Blood pressure and cardiac autonomic nervous system in obese type 2 diabetic patients： effect of metformin administration[J]. Am J Hypertens， 2004， 17（3）： 223–227.

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