钆塞酸二钠增强MRI T1 mapping 成像对慢性肝病及肝功能评估的研究进展

张海燕，孙占国

1.济宁医学院临床医学院，山东 济宁 272013；2.济宁医学院附属医院医学影像科，山东 济宁272029

据统计，2018 年全球约有2.92 亿人感染乙型肝炎（乙肝）病毒，每年约有88 万人死于失代偿性肝硬化和肝细胞癌等慢性肝炎并发症［1-2］。慢性肝病严重危害健康，给患者家庭及社会带来极大的负担［3］。肝功能评估对慢性肝病患者的治疗及手术评估至关重要。经皮肝穿刺活检是评估肝功能的金标准［4］，但因其为有创操作，患者接受度不高。目前，临床常采用不同手段综合评判肝功能，但尚无统一的无创评估标准［5］。近年来基于影像学检查的肝功能无创评估备受关注，尤其是基于肝细胞特异性对比剂MRI 增强技术的评估方法［6］。

钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine-pentaacetic-acid，Gd-EOB-DTPA）是目前常用的肝细胞特异性对比剂，被广泛用于肝脏病变的MRI 诊断与鉴别诊断，同时基于Gd-EOB-DTPA 增强扫描的肝脏信号强度、纵向弛豫时间测定（longitudinal relaxation time mapping，T1mapping）等定量技术也逐渐被用于肝功能评估［2，7-8］。本研究就肝功能的临床评估及Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1mapping 成像在肝脏功能评估中的应用进展予以综述。

1 临床常用评估肝功能的方法

吲哚菁绿（ICG）清除试验主要用于肝切除和肝移植的围术期肝功能监测［9］，是预测以败血症、急性呼吸窘迫综合征或急性肝衰竭为表现危重患者生存率的一种有效方法［9-10］。且ICG 本身有1/40 000 的致敏率［9］，还因含大量的碘而禁用于碘过敏和甲状腺毒症患者。另外，还有ICG 排泄缺陷的相关报道［10］。

肝功能Child-Pugh 分级（Child-Turcotte-Pugh，CTP）评分模型是目前评估肝硬化患者肝储备功能及预后最常用的模型，共纳入白蛋白、凝血酶原时间、血清总胆红素3 项定量数据和腹水、肝性脑病2 项定性数据，其优点在于易获取评估参数、临床应用经验丰富，缺点在于腹水及肝性脑病的分级依赖主观判断、无统一量化标准且缺少肾功能相关指标［11］。此外，CTP 评分相同的患者预后也可能存在较大差异，不能有效区分病情严重程度［12］。

终末期肝病评分模型（model for end-stage liver disease，MELD）使用血清胆红素、肌酐、凝血酶原时间国际标准化比值（INR）结合肝硬化的病因来评估肝功能，计算公式［11］：MELD 评分=3.78×ln（血清胆红素）+11.2×ln（INR）+9.57×ln（血清肌酐）+6.43×病因，其中病因为胆汁淤积性和酒精性肝硬化取0，病毒等其他原因肝硬化取1。MELD 的优点在于采用可重复获取的客观参数，分值连续，可较好地区分肝功能的程度［13］，但其更倾向于晚期肝硬化患者的肝功能评估，未考虑患者的生存质量及炎症因子等［14］。

以上方法均针对肝脏总体功能进行评估，但肝功能在肝内分布常不均匀，尤其在慢性肝病患者的肝脏中［2］。近年来，影像学检查逐步由形态学成像向功能成像发展，其中Gd-EOB-DTPA 增强MRI 扫描在肝脏解剖成像及肝功能评估方面均表现出了独特的优势和应用潜力。

2 Gd-EOB-DTPA 的临床应用

Gd-EOB-DTPA 是在Gd-DTPA 分子结构上添加脂溶性乙氧基苯（EOB）而得到，静脉注入人体后首先分布于细胞外间隙，产生与传统钆对比剂相似的增强效果，约50%经肾脏排泄，余50%经多药抵抗相关蛋白MRP2 转运至肝细胞内，最后经胆道排泄［8，15-16］；2 条排泄路径可相互代偿，因此轻中度肝或肾功能不全患者也可使用该对比剂［12，17］。Gd-EOB-DTPA 能缩短组织T1时间并能特异性地被肝细胞摄取［17-18］，因此，静脉注射后MRI 多期扫描除可获取常规动态增强扫描图像外，还可获得肝胆期图像，从而为肝脏疾病的诊断与鉴别诊断提供更多信息。An 等［19］的研究证实，Gd-EOB-DTPA 增强MRI 有助于慢性肝病患者肝脏良、恶性病变的诊断，在鉴别肝脏局灶性病变方面优于CT。

由于Gd-EOB-DTPA 可被肝细胞特异性摄取，其在肝功能评估方面也表现出良好的应用潜力。大量研究表明，Gd-EOB-DTPA 增强MRI 可进行肝纤维化和肝硬化分期诊断、术前肝功能定量评估及术后肝衰竭发生率的预测等［20-21］。近年来，基于Gd-EOB-DTPA增强MRI 的T1mapping 技术的相关研究越来越深入广泛，在肝功能定量评估中展示出较大的优势和应用价值。

3 Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1 mapping 技术

由于受磁场异质性、射频放大器等诸多因素的影响，常规序列直接测量的肝实质信号强度与组织内Gd-EOB-DTPA 的浓度不呈线性关系，在不同患者之间或同一患者不同时间的可比性及参考价值不高［22］。纵向弛豫是组织的固有特性［23］，利用T1mapping 技术获得的组织T1弛豫时间是一个绝对的、可比较且重复性好的参数，与组织内Gd-EOB-DTPA 的浓度呈正相关，是直接测量组织信号强度的另一种方法［22］。T1mapping 技术最初应用于心脏MRI 检查，定量诊断心肌水肿和纤维化等［24］，其亦可作为一种无创评价肝组织T1弛豫时间的定量方法应用于肝脏。

肝功能受损后，肝细胞的功能和结构发生改变，肝组织不同程度的坏死、纤维化甚至肝硬化，在影像学上表现为受损肝组织T1弛豫时间的相应变化［25］。利用增强前、后T1弛豫时间的差值除以增强前的T1弛豫时间，可获得组织的T1弛豫时间减低率；利用增强后和增强前T1弛豫时间的倒数差，可获得组织 的T1弛豫速率。毕新军等［26］参照ICG 清除试验探讨Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1mapping 成像对肝功能的定量评估价值，结果显示增强后20 min 的T1弛豫时间和T1弛豫时间减低率诊断ICG 15 min 滞留率（ICG R15）＞20%的ROC 曲线的AUC 分别为0.835和0.795，表明Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1mapping成像能够定量评估肝功能及其程度。

然而，Gd-EOB-DTPA 增强后测得的T1弛豫时间实际是细胞内、血液及细胞外间隙的弛豫时间总和。脾脏细胞不摄取对比剂，增强后测得的值仅为血液和细胞外间隙对比剂的T1弛豫时间。为排除血液和细胞外间隙对比剂对肝功能评估的影响，有学者提出肝细胞增强分数（hepatocyte enhancement fraction，HEF）这一肝功能评估的新工具［27］。HEF 利用增强前后的T1mapping 成像和双室模型，借助肝脏和脾脏的血液和细胞外间隙的恒定体积分数（ΦLiver=0.23 和Φspleen=0.30［27-28］）并参考脾脏增强前后T1差值的绝对值，获取肝细胞摄取对比剂的真实情况，因而能够在肝功能评估中取得更好的诊断效能［27］。

4 T1 mapping 技术在慢性肝病中的应用

4.1 慢性乙肝

大多数慢性乙肝感染者无明显临床症状，因此肝功能的损伤易被忽视，若早期得到有效的管理和治疗，其存活率可与普通人群相当［29］。因此，准确估计和监测慢性乙肝患者肝功能至关重要［8］。Liu 等［27］以CTP 为参照标准，基于Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1mapping 成像，评估增强前、后组织的T1弛豫时间、T1弛豫时间减低率及HEF 等参数对肝功能的诊断效能，其中HEF 的诊断效能最好，可作为评估慢性乙肝患者肝功能的有效方法。Li 等［8］探讨Gd-EOB-DTPA增强T1mapping 成像不同扫描延迟时间对慢性乙肝患者肝功能的评估情况，结果显示增强后10 min 可能是慢性乙肝患者肝功能评估的最佳采集时间点，可缩短肝胆期的观察时间窗。

4.2 肝纤维化

肝纤维化早期经过抗纤维化治疗，病程可逆，但进展期难以治愈，终末期发生肝硬化甚至肝癌的风险明显增加。因此，肝纤维化的早期诊断和治疗对改善患者的预后具有重要价值［1，30］。张涛等［31］以病理诊断为参照标准，分别测量肝组织增强前后T1弛豫时间和T1弛豫时间减低率，探讨Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1mapping 成像对肝纤维化分期诊断的评估价值，结果显示肝胆期的T1弛豫时间与肝纤维化分期呈正相关，T1弛豫时间减低率与肝纤维化分期呈负相关；这与杨永汉等［25］的研究结果一致。动物实验研究也显示，Gd-EOB-DTPA 增 强MRI T1mapping 成像可作为定量评估新西兰大白兔肝纤维化分期的一种有效的影像学手段［32］。

肝纤维化程度及肝功能的定量评估对临床合理治疗具有重要的意义。Haimer 等［33］对CTP 不同肝功能组患者均行Gd-EOB-DTPA 增强MRI 平扫和增强后20 min T1mapping 扫描，计算增强前后的T1弛豫时间减低率，结果表明T1弛豫时间和增强前后的T1弛豫时间减低率可作为评价肝纤维化严重程度的有效参数，并认为这种方法可在临床实践中应用。但该研究为单中心试验，样本量较小且未限定肝硬化的病因，有待进一步行多中心、大样本分层研究。

肝纤维化患者肝功能的自我修复进程并不一致，使得不同肝叶甚至肝段功能的分布不均，所以区段性肝功能精准评估对外科手术具有指导意义［34］。Zhou 等［35］以CTP 评分为参照，对不同肝功能组患者行Gd-EOB-DTPA 增强MRI 检查并分别在增强前和增强后5、10、20 min 行全肝T1mapping 成像，测量各肝段的T1弛豫时间、计算T1弛豫时间减低率，结果表明Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1mapping 成像可进行节段性肝功能评估，且T1弛豫时间和T1弛豫时间减低率在肝功能CTP C 级患者中诊断效能最好；该研究仅采用CTP 评分作为参考标准，未根据患者体质量计算对比剂用量，且未说明肝胆期T1弛豫时间是否与肝段功能存在相关性，需进一步探索。

4.3 预测肝切除术后肝衰竭

目前针对肝脏肿瘤的介入和栓塞治疗技术已相当成熟，但手术切除依然是治疗肝脏恶性肿瘤的最理想手段［2］。肝切除术后肝衰竭（post hepatectomy liver failure，PHLF）是患者死亡的主要原因；在缺乏特定药物的情况下，通过详细评估肝功能、最大限度地切除肿瘤和尽可能多保留功能性肝组织是降低PHLF 发生率的有效方法［36］。然而，肝病患者的肝功能分布不均匀，给术前的准确评估带来困难。Nilsson等［37］使用动态Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1加权三维扰相梯度回波序列，在10 例肝硬化患者和10 例正常志愿者中，计算单个肝段在总肝功能和体积中的比例，并用整体评估法模拟左半肝切除术，对残余肝功能进行预测，结果显示绝大多数患者的模拟残肝功能被高估，体现了节段性肝功能评估的必要性。T1mapping 序列对节段性肝功能评估具有一定优势，有望提高残肝功能的预测准确率，但目前尚未见相关研究报道。

4.4 胆源性肝损伤

胆源性肝损伤是指由于胆道梗阻或胆管炎症等导致胆汁排出受阻、淤积，使血液和肝细胞内胆汁酸浓度升高，从而导致肝脏毒性、血流动力学改变、肝脏炎症及纤维化，最终导致肝硬化［38-39］。评估胆源性肝损伤患者肝功能的损伤程度对明确病因和选择治疗方法至关重要，临床常用方法如CTP 评分、ICG 清除试验等均针对总肝功能。Ding 等［38］利用动物模型模拟胆道梗阻，把新西兰大白兔分为对照组、胆道结扎术后5 d 组和14 d 组，分别行增强前和增强后20 min T1mapping 扫描，发现肝脏的T1弛豫时间可用于评估胆道梗阻所致的肝功能受损，但其无法确定胆道梗阻的发生时长。另外，胆源性肝损伤疾病所致肝功能的损害常非均一分布［38］，利用T1mapping 进行肝脏节段性肝功能评估可有效解决这一问题。

5 不足与展望

Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1mapping 成像能进行肝功能评估，但目前仍存在一定不足：受呼吸动度的影响，即使原位复制，也很难保证增强前后及增强各期扫描都在同一层面，可能出现测量数据的偏倚；肝脏脂肪或金属沉积也会不同程度地影响肝实质信号强度；目前大部分研究尚未对肝病病因或并发症进行分层研究等，不同病因也可能会影响信号的强度，有待进一步深入研究。随着MRI 设备及扫描序列的完善，相信Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1mapping成像能够为临床精准评估肝功能、制订个性化诊疗方案提供更多依据。