前列腺周围脂肪组织影响前列腺癌发展的机制

熊天宇 牛亦农

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科,北京 100020;2.首都医科大学附属北京世纪坛医院泌尿外科,北京 100038)

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤疾病,其发病率在我国逐年升高,目前在男性恶性肿瘤发病率中排在第六位[1]。前列腺周围脂肪组织(periprostatic adipose tissue, PPAT)是包绕在前列腺周围的脂肪组织。近年来,多项研究[2-6]表明,PPAT具有独特的生物学特性,并与前列腺癌的发生和进展有着紧密联系。本文回顾并总结了近年来相关领域的研究文献,对PPAT影响前列腺癌发展的机制进行如下综述。

1 基本定义及研究历史

研究文献中对PPAT的描述最早可追溯至20世纪80年代[7]。PPAT最初仅为单纯的解剖学概念,用于在病理及影像学方面评估肿瘤是否突破前列腺包膜,辅助进行肿瘤分期[7]。亦有报道[8]显示,部分患者的PPAT中存在淋巴结,对该部分脂肪标本的病理学研究有助于扩展对前列腺癌淋巴转移路径的认识。然而到目前为止,尚缺少对PPAT的统一定义。根据既往的有关研究[2-3],可将其解剖范围粗略地划定为耻骨联合背侧、两侧闭孔内肌之间、狄氏筋膜腹侧、下起前列腺尖部上至前列腺基底部的闭合区域。部分学者也将直肠周围的脂肪组织视为PPAT一同研究[4]。

随着对脂肪代谢研究的不断深入,脂肪组织特别是器官周围脂肪与肿瘤的关系越来越受到学界的重视[5]。2009年,Finley等[6]从根治性前列腺切除术中获取的PPAT标本中首次揭示PPAT与前列腺癌之间存在联系。随后,van Roermund等[9]首次报道了PPAT的影像学特征与前列腺癌风险分层之间的关联。尽管目前对PPAT与前列腺之间相互作用的机制仍不清楚,但PPAT已被认为在前列腺癌的发生和发展中发挥着重要作用。

2 基于影像学的研究

随着对PPAT与前列腺癌关系的认识逐渐深入,有多位学者尝试通过经直肠前列腺超声、电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等不同的影像学工具,寻找基于PPAT的影像学特征,以协助前列腺癌的诊断和治疗[9-11]。由于缺乏统一的PPAT解剖学定义,不同研究中采用的测量方法并不相同,但基本可分为以下3种:①测量前列腺和耻骨联合之间的PPAT厚度;②测量单个层面上PPAT的横截面积;③在多个扫描层面上测量并计算PPAT的体积。部分研究[2,4,9]还借助前列腺体积和盆腔的横截面积等指标,对PPAT的影像学指标进行标准化。总体来说,较高的PPAT含量与更高的肿瘤恶性程度和不良预后相关。以下将对这些基于影像学的研究做详细讨论。

2.1 在前列腺癌诊断、分期及风险分层中的价值

多项研究[2,9-14]报道,利用影像学测量的PPAT特征,有助于提高对前列腺癌早期诊断的准确性,并协助预测肿瘤分期和危险分层。最早对PPAT影像特征进行研究的van Roermund等[2,9]发现,利用盆腔CT图像测量的PPAT的横截面积与高风险前列腺癌显著相关。在接受前列腺活检的患者中,PPAT厚度不仅是检出前列腺癌的独立预测因素,也与检出高级别肿瘤(Gleason评分>6分)相关[10,12]。在接受前列腺活检与根治性前列腺切除术的患者中,影像学测量的PPAT含量与病理标本Gleason评分呈正相关[3-4,11],且较高的PPAT厚度与根治术后病理Gleason评分较活检标本升高有关[13]。此外,PPAT厚度是前列腺癌术后肿瘤分期升级的预测因素,可协助评估肿瘤由cT2升至pT3a或pT3b期的风险[14]。

2.2 在前列腺癌预后评估中的价值

PPAT的影像学特征也有助于评估前列腺癌患者预后情况。对于接受内分泌治疗的激素敏感性前列腺癌患者,较高的PPAT厚度和体积是进展为去势抵抗性前列腺癌的危险因素,且这一预测作用独立于肿瘤分期、Gleason评分等指标[15-16]。PPAT与皮下脂肪的厚度之比也可为接受内分泌治疗的患者的生存预测提供参考[17]。在进行主动监测的患者中,PPAT体积可预测肿瘤进展情况,为制定后续治疗方案提供参考[18]。总体来说,较高的PPAT含量提示前列腺癌患者的不良预后。然而在一项基于接受内分泌治疗联合放射治疗患者的研究中,较大的PPAT的横截面积是治疗后出现生化复发的保护性因素,其结论与先前研究存在矛盾,可能与PPAT导致的前列腺癌放射剂量的改变有关[19]。此外,目前尚未检索到接受根治性前列腺切除术后,PPAT与患者预后之间的联系的相关研究。

2.3 功能学相关的影像学特征

除了直接测量PPAT的影像学特征以外,部分研究[20-21]还探讨了PPAT的功能学相关指标。一项基于正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)对PPAT的研究[20]显示,其CT值和对放射性葡萄糖的摄取与肿瘤分期、前列腺特异性抗原浓度以及生存期显著相关;而在一定程度上,这两项指标可反映脂肪组织的纤维化和炎症水平。另一项研究[21]对多参数MRI测定的PPAT各项指标进行了分析,发现其表观弥散系数(apparent dispersion coefficient,ADC)可预测前列腺活检阳性结果。

2.4 影响PPAT影像学特征的临床因素

目前仍不清楚哪些因素会对PPAT的影像学特征造成影响,相关研究较少,参考价值也有限。既往的研究[4,10,22-23]结果中,PPAT的影像学特征与体质量指数(body mass index, BMI)之间的关系存在矛盾之处,而这可能与不同研究选用不同的影像学测量方法有关。一般认为,PPAT的含量不受整体肥胖程度的影响,或二者之间仅存在较弱的统计学关联性[4,10,22-23]。而另一方面,PPAT与其他脂肪相关的影像学指标之间存在一定相关性,如皮下脂肪厚度、腹腔内脂肪含量等[22]。种族也是影响PPAT的潜在因素之一,有研究[22]报道,黑色人种前列腺癌患者具有较小的PPAT横截面积。亦有报道[23]显示,应用5-α还原酶药物的患者PPAT体积较小。然而以上两项研究均未充分排除混杂因素的影响,影响了结果的参考价值,有待进一步研究。

3 PPAT相关的基础研究

3.1 PPAT具有独特的生物学性质

PPAT与皮下脂肪在生物学特性上存在差异。与皮下脂肪相比,PPAT的脂肪小叶与脂肪细胞的体积都相对较小;在脂肪酸的构成方面,PPAT的不饱和脂肪酸所占比例较高,且具有较多的单不饱和脂肪酸[24-27]。这一脂肪构成的特点可能与其脂肪酸的生物合成水平下降以及脂解作用的变化有关[28-29]。前列腺癌患者的PPAT中,与脂肪细胞增殖、脂肪代谢及炎症相关的基因表达发生显著的变化,提示其具有活跃的生物学活动[30-32]。与非肿瘤患者相比,前列腺癌患者的PPAT中瘦素表达水平显著升高,脂联素表达水平降低,进一步提示脂肪代谢过程的变化[33-34]。PPAT存在相对的乏血管结构,毛细血管的总长度和分支数量都小于腹部脂肪组织,与低氧相关的缺氧诱导因子-2α(hypoxia inducible factor-2α,HIF-2α)表达增加,提示PPAT处于低氧状态,可能影响前列腺癌的进展[27]。PPAT还表现出明显的纤维化倾向,具有较高的胶原纤维密度[27]。

炎症反应是PPAT最显著、影响最广泛的生物学特性。前列腺癌患者的PPAT中炎症水平显著增加,不仅表现为白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等多种与炎症相关的细胞因子水平上升,也体现在组织学中的“冠样结构”数量的增加[35]。所谓“冠样结构”是由巨噬细胞包裹死亡脂肪细胞所形成的,其数量反映了组织中的炎症反应水平[36]。在肥胖小鼠的PPAT中,该结构数量明显增加,并伴随着转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、TNF等基因转录水平的上调,以及炎症细胞数量的增加[36]。升高的炎症反应还可对PPAT中的胰岛素抵抗、脂肪代谢、胆固醇代谢等多种生物学活动产生影响[36]。PPAT的炎症反应受到多种因素的影响。禁食、补充雌激素、应用吡格列酮等方法均可不同程度抑制PPAT的炎症反应[37-38]。另有研究[39]显示,在接受抗雄激素治疗的患者中,观察到其PPAT中炎症相关的细胞因子水平升高,同时表现出类似于肥胖相关的脂肪微环境特征,提示PPAT的生物学功能可能也受到雄激素相关通路的调节。

3.2 PPAT对前列腺癌细胞的影响

多项研究[40-46]结果提示,PPAT能够通过多种途径促进前列腺癌的发生发展。在与PPAT细胞进行共培养后,前列腺癌细胞的增殖和迁移显著增强[40]。PPAT细胞可通过TGF-β相关通路促进前列腺癌细胞的迁移,通过沉默下游的CTGF基因可以逆转这种促进作用[41]。研究[42]显示,来源于PPAT的多种脂肪酸可能参与了上述促进迁移的过程,且与前列腺癌细胞的钙离子通道SK3的功能密切相关。与PPAT细胞共培养后,前列腺癌细胞氧化应激水平明显升高,氧化酶NOX5活性增加,氧自由基数量提高,进而促进了前列腺癌细胞的侵袭能力[43]。另有研究[44]显示,PPAT内存在的CC趋化因子7(chemokine ligand 7,CCL7),从前列腺向PPAT方向的浓度逐渐上升。CCL7可与前列腺癌细胞表面的CC趋化因子受体3(chemokine receptor 3,CCR3)结合,促进肿瘤细胞穿透前列腺包膜,从而促进肿瘤的局部进展[44]。相关共培养实验[45]还显示,通过对前列腺癌细胞程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表达的调节,PPAT可抑制自然杀伤(natural killer,NK)细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。PPAT还可影响胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)相关通路,增加前列腺癌细胞中微管蛋白TUBB2B的表达,从而提高对多西他赛的耐药性[46]。综上所述,PPAT对前列腺癌细胞的影响是十分广泛的,可通过影响多条通路的功能促进肿瘤进展。

3.3 前列腺癌细胞对PPAT的影响

PPAT在影响前列腺癌细胞行为的同时,也同样受到肿瘤细胞的调节作用。有研究[47]显示,在裸鼠移植瘤模型中,前列腺癌细胞可以招募脂肪干细胞,并以此促进移植瘤的生长。在与前列腺癌细胞共培养后,PPAT脂肪细胞中脂滴的数量和体积均出现下降,而脂解作用以及所释放的甘油和脂肪酸明显上调,同时在基因转录水平上产生去分化的倾向[43]。在前列腺癌手术标本中,PPAT与突破包膜的肿瘤细胞直接接触的部分也表现出相似的特点[28]。这种因癌细胞诱导而发生明显生物学改变的脂肪细胞称为“肿瘤相关脂肪细胞”,可通过分泌细胞因子、改变肿瘤微环境等方式进一步促进肿瘤进展,从而实现肿瘤与脂肪细胞之间互相促进的正反馈作用[43]。

3.4 PPAT与前列腺癌细胞的相互作用机制

PPAT与前列腺癌细胞之间存在活跃的相互作用,包括促进肿瘤细胞迁移、促进上皮-间质转化以及诱导肿瘤细胞穿透包膜等,但其具体机制仍不明确[41-42,44,48]。一项研究[49]显示,PPAT中存在的某些蛋白质尚未见于其他部位的脂肪组织,因此不能排除这些蛋白来源于前列腺的可能性。同时,在PPAT中还检测到了多种与外泌体相关的蛋白,提示外泌体可能在PPAT与前列腺的相互作用中发挥了关键作用[48-49]。

4 对未来相关研究的展望

目前,PPAT已被发现在多个方面促进前列腺癌的发展,但仍有诸多问题有待深入研究。PPAT至今尚无明确的定义,也缺少统一的影像学测量方法,一定程度上对相关研究造成了不利影响。同一前列腺癌患者在疾病的不同进展阶段,其PPAT的性质可能会发生相应变化,但目前尚缺少相关研究。除肿瘤相关因素外,PPAT的影像特征还受到哪些因素的调节,是否需要在相关研究中进行修正,目前仍不清楚。在基础研究方面,PPAT与前列腺之间存在活跃的相互作用,但具体作用机制并不完全明确,而外泌体可能在其中发挥着重要作用。此外,前列腺癌患者在接受相关治疗后,其PPAT组织分子水平的变化值得深入研究,或可为改善前列腺癌治疗效果提供新的作用靶点。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明熊天宇:文献综述,撰写论文;牛亦农:总体把关,审定论文。