基于Lauren分型的胃腺癌研究进展

黄裕涵 综述 孙国平 审校

胃癌(gastric cancer, GC)是一种常见的恶性肿瘤,在2020年世界卫生组织(WHO)[1]所统计的数据中,全球新发癌症病例数约为1 930万例,癌症死亡病例约为1 000万例,其中胃癌新发病例为第5位,约占总数的5.6%,死亡病例数为第4位,约占总数的7.7%。而胃癌在中国的发病率也一直居高不下,在2015年的调查统计[2]中,其发病率及病死率分别位列癌谱第2位和第3位,新发病例数及死亡病例数分别约为40.3万例和29.1万例。同时,胃癌5年标化生存率在2006—2015年间基本维持在30%左右,仍然处于较低水平[2]。目前化疗、放疗、手术、免疫治疗和靶向治疗均已表明对胃癌有疗效,胃癌患者的生存也得到改善。

1965年,Lauren[3]根据是否存在腺体生长模式,将其分为肠型及弥漫型。但仍有15%～20%的胃癌不能被归类为这两组。在后来的发展中,1995年Carneiro et al[4]提出了修订版Lauren分型,将不能被Lauren归类的胃癌分为混合型和实性型,并提出各成分≥5%应该归为混合型。因Lauren分型在生长过程中不存在互相转化,体现了生物学上的差异,且在流行病学上体现出了不同的趋势,目前这种组织学分型已成为胃癌最常用的分型之一。在各Lauren分型的胃癌中,它们不仅在形态学上存在差异,流行病学、进展模式、遗传学和临床表现等方面上也有所不同。该文将针对国内外本领域的发展现状做一综述。

1 Lauren分型的临床与病理特征

Lauren分型中最常见的分型为肠型,约占54%,男性发病率为女性的2倍,主要局限于胃窦[5]。组织病理学上,其特征是恶性上皮细胞显示内聚性和腺分化浸润周围组织。而弥漫亚型的特征是肿瘤细胞的分化能力差,缺乏内聚力。弥漫型胃癌通常在早期侵袭黏膜下层,肿瘤细胞常扩散到胃壁的上层,而不是作为突出到胃腔内的肿瘤生长。这种亚型在男性和女性中同样常见,这些患者平均年龄较肠型胃癌患者低。肠型胃癌主要被认为是由外源性因素引起的,如环境等,而弥漫型胃癌则被认为是由内源性因素引起,如遗传[6]。

这两种胃癌在临床上的主要差异在于它们不同的复发模式。弥漫型及混合型更容易发生腹膜转移,尤其在累积浆膜层时,且弥漫型可较早出现淋巴结转移;而肠型更容易发生肝转移。在原发部位上,肠型胃癌好发于近端胃,弥漫型胃癌好发于远端胃或全胃。

经过数十年的发展,胃癌的总体发病率有所下降,主要是肠型胃癌下降为主,肠道型胃癌发病率下降的最重要原因可能是幽门螺杆菌发病率的下降,而幽门螺杆菌发病率的下降可能是饮食习惯及流行程度的改变造成的。相对的,弥漫型胃癌的发病率却在上升。

2 不同Lauren分型胃癌的分子表型

2.1 人表皮生长因子受体2在肿瘤的发生中,作为关键驱动因子的人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2),与肿瘤细胞的增殖、凋亡、黏附、迁移和分化有一定的关系。有研究[7]表示,与弥漫型或混合型肿瘤相比,HER-2过表达或扩增在肠型肿瘤患者中更常见,肠型与弥漫型的Her-2阳性率分别为31.8%、6.1%。为揭示Lauren分型与Her-2表达两个因素间的相互作用,一项研究选取838例接受治疗的胃癌患者,根据Lauren分型和人表皮生长因子受体2(Her-2)状态(L-H状态)对其进行分组,结果提示HER-2在肠型和Ⅰ期及Ⅱ期患者中是一个独立的预后因素,但在弥漫型或Ⅲ期及Ⅳ期患者中则不是;对于弥漫型和肠型,多变量分析显示HER-2不是独立的预后因素,而Lauren分类和L-H状态是独立的预后因素[8]。综上所述,结合Lauren分型与Her-2情况后治疗是胃癌患者较好的预后因素,Lauren分型及Her-2表达可作为独立预后因素。

2.2 程序性死亡受体配体1在肿瘤细胞的免疫逃逸过程中,程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)(也被称作B7-H1或CD274)起重要作用,主要作用机制为肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的程序性死亡受体1(programmed death 1, PD-1)结合,减少T细胞受体(TCR)介导的增殖和细胞因子的产生。在既往研究[9]中,PD-L1表达与预后良好相关。而PD-L1的表达与Lauren分型之间也存在着相关性,其中一项研究显示,免疫细胞PD-L1表达常与肠型癌相关(P=0.015),与无PD-L1表达的MSI-H胃癌相比,其淋巴结转移风险较低(P=0.027),肿瘤分期较低(P=0.029)。

2.3 微卫星不稳定性错配修复(mismatch repair, MMR)蛋白功能维持了遗传学的保真度。微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)导致错配修复功能障碍,随后的复制错误以及整个基因组的突变积累,在这其中的一些突变基因参与了癌症的发生。同时有研究[10]表示,MSI状态是伴随年龄、Lauren分型、TNM分期和化疗的独立预后因素。

2.4 Claudin18剪接变体2Claudin18剪接变体2(CLDN18.2)是上皮紧密连接处表达的四酯蛋白Claudin家族的一个成员,经过近年的研究[11],已被确定为一种有吸引力的靶向治疗生物标志物。一项研究[12]通过分析CLDN18、p53、HER-2、PD-L1等在523例原发性胃癌和胃食管癌和135例匹配和同步的淋巴结转移中的免疫组化谱,结果得出膜CLDN18阳性表达与非窦GCs(P=0.016)、Lauren弥漫型(P=0.009)和EBV相关癌症(P<0.001)有统计学相关性。然而在这一点上仍存在争议,部分研究[13]表明,CLDN18.2与Lauren分型胃癌无明显相关性。关于CLDN18.2表达与Lauren分型之间的相关性仍需进一步研究以明确。

2.5 CDH1基因CDH1(Cadherin 1)是编码e钙黏着蛋白的基因,该蛋白在胃癌的肿瘤细胞的发展、上皮细胞的侵袭和进展中起着重要作用,而CDH1种系突变基因是遗传性弥漫性胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, HDGC)患者中最常见的突变基因。有研究[14]显示,在弥漫型胃癌中经常检测到CDH1因DNA超甲基化而失活,其表达可能有助于理解胃癌的发生机制,也可能作为潜在的治疗靶点。

2.6 血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体2在肿瘤血管生成中的多种因子中,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受体血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2)起重要作用。有研究[15]对255例胃癌患者的病理结果及临床资料进行分析,经Kaplan-Meier生存率和Cox回归分析,结果显示,虽然Lauren分型与VEGF和VEGFR-2的表达无相关性,但VEGFR-2过表达可能被认为是肠型胃癌中生存的独立预测因子。

2.7 Ki-67Ki-67是一种核蛋白,在增殖细胞中的整个细胞周期均有表达。关于Ki-67与胃癌患者预后的相关性,既往研究中存在争议。在一项meta分析研究[16]中,该研究纳入29篇文献,5 600多例胃癌患者,结果显示Ki-67高表达与Lauren分类和肿瘤大小显著相关,但Ki-67高表达与淋巴结转移、肿瘤分期和肿瘤分化无显著相关性。因此,临床上,Ki-67的高表达可作为胃癌患者预后不良的预测生物标志物。Ki-67在不同Lauren分型胃癌的表达及其具体相关性,有待进一步研究明确。

3 治疗方式及预后

3.1 化学治疗与放射治疗有研究[17]显示,只有肠型的患者才能从局部进展期胃癌的新辅助化疗中获益。然而,这只适用于那些发展为组织病理学退化的患者。相比之下,对于那些患有弥漫型的患者,却无法体现出明显的生存获益。在一项研究中,弥漫型胃癌的客观缓解率(objective remission rate, ORR)较肠型下降,含蒽环类或多西紫杉醇的治疗方案只增加了肠型患者的ORR;接受多西紫杉醇化疗的患者表现出仅限于肠道类型的总生存期(overall survival, OS)增加,而具有弥漫型成分的亚群的OS没有增加;关于无进展生存期(progression-free survival, PFS),含多西他赛的方案有显著的交互作用,更好的PFS仅限于肠道型亚组[18]。而在放射治疗方面,有研究[19]显示,肠型患者中术前放化疗组病理反应参数均优于术前化疗组,而非肠型患者中两组术后病理反应参数相近;而在术后治疗的研究中,肠型患者更易从术后放化疗中获益。

3.2 免疫治疗及靶向治疗免疫及靶向治疗方面,基于分子亚型的胃癌分类为个体化治疗提供了机会,特别是MSI、PD-L1、Her-2等生物标志物,正在逐渐推进系统性治疗的进展,并可以从其表达高低来筛选可能会对治疗获益的人群,尽管Lauren分型胃癌在临床特点、病理特征、分子表型等方面均存在明显的差异,但治疗方式上,尚未有明显指南或研究建议针对某一免疫表型的特异性治疗。不同Lauren分型之间免疫表型表达的差异可以作为胃癌免疫及靶向治疗的潜在生物标志物,仍存在重要的研究价值及机会。

3.3 预后在临床上,组织学常被视为预后评估指标之一,肠型胃癌一般被认为有更好的预后,而弥漫型及混合型较差。Lauren分型被认为是影响胃癌患者生存的独立预后因素,而弥漫型则是影响胃癌患者OS的独立危险因素[20]。而针对各分型的危险因素研究中,全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)、pTNM分期和术后化疗是肠型组预后的独立危险因素,血小板-淋巴细胞比率(platelet lymphocyte ratio, PLR)和pTNM分期是弥漫型/混合型组预后的独立危险因素[21]。

不过目前的研究中,Lauren分型的预后相关性仍存在争议,不同分型之间对生存的影响在不同的研究中同样也存在差异。针对Lauren分型的精细化治疗,需要进一步研究以阐明。

4 总结与展望

Lauren现已成为胃癌最常用的分型之一,不同Lauren分型的胃癌患者在形态学、流行病学、进展模式、遗传学和临床表现均存在不同程度的差异。而胃癌相关分子表型的表达,也因Lauren分型的不同而出现差异,这些分子表型也影响了胃癌患者预后,且部分与遗传性胃癌相关。

在胃癌患者的治疗中,虽然基于分子亚型的胃癌分类为个体化治疗提供了机会,但目前仍未有相关指南或研究建议针对胃腺癌的组织学亚型的特异性治疗。在化疗、放疗、免疫、靶向治疗方面,各Lauren分型之间表现出了不同的治疗反应性和预后。在今后的研究中,各免疫表型与Lauren之间的具体联系及针对某一亚型免疫表型的高表达的特异性治疗有待进一步阐明。