儿童青光眼角膜改变研究进展

仰昳婕 吴越 郭文毅

儿童青光眼(childhood glaucoma,CG)是一类发生在儿童的,与眼内压(intraocular pressure, IOP)相关的眼部损伤[1]。儿童青光眼分为原发性儿童青光眼和继发性儿童青光眼两大类,前者包括原发性先天型青光眼(primary congenital glaucoma, PCG)和青少年型开角型青光眼(juvenile open angle glaucoma, JOAG),后者又分为青光眼合并非获得性眼部疾病、青光眼合并非获得性全身疾病或综合征、青光眼合并获得性疾病和白内障术后继发性青光眼[1]。儿童青光眼患者常因屈光不正、视力发育障碍等问题而视力预后较差,Kargi等[2]对126例儿童青光眼进行长达30年的随访发现,有47%的患者视力不足0.1。因此,如何有效管理儿童青光眼、准确评估和改善视力预后是世界青光眼界一直以来的重点和难点。

无论在成人还是儿童青光眼中,IOP升高均是主要的发病因素。最新研究表明,成人青光眼患者眼压每升高1 mmHg,每年视神经纤维层变薄程度就会增加0.5μm[3]。但不同于成人的是,在儿童青光眼的诊断中,由于多种因素如麻醉状态、儿童配合程度、眼球运动等的干扰,眼压往往是不可靠的评估指标[4]。而儿童青光眼的角膜改变如Haab纹、角膜水肿或直径≥11 mm(新生儿),>12 mm(年龄<1岁儿童),>13 mm(任何年龄)是区别于成人的最重要的一条诊断依据[4]。研究表明角膜混浊、Haab纹等与更差的视力预后存在关联[5,6]。因此,角膜改变作为直观且具代表性的指标,在儿童青光眼诊断和预后评估中具有重要意义。本文将从不同类型儿童青光眼常见的角膜改变入手,进而阐述角膜地形和角膜生物力学等检测在儿童青光眼中的临床应用价值,以期引起对儿童青光眼角膜改变的高度重视。

一、不同类型儿童青光眼的常见角膜改变

婴幼儿时期角膜发育不完善,角膜可塑性强,当眼压升高时眼球壁(包括角膜)尚未成熟的胶原纤维等结缔组织受内部压力而扩张,造成眼球和角膜扩大以及角膜厚度变薄。眼压长期升高使角膜内皮细胞形态和数目发生变化,角膜内皮屏障受损,形成角膜水肿和角膜混浊。同时,高眼压状态下角膜不断被拉伸,当超过了角膜的弹性极限后,角膜后弹力层伸展断裂,形成Haab纹。因此,发病年龄越早、程度越重的类型越容易出现以上角膜改变。

1.原发性先天性青光眼 在所有类型的儿童青光眼中,PCG最常出现角膜扩张且程度更重,呈特征性“牛眼”征[7],这可能与其发病年龄过早以及其眼压升高程度较大有关。一项多中心观察性研究发现,PCG患儿角膜直径明显增大,为(13.2±1.2)mm,显著大于Axenfeld-Rieger综合征继发性青光眼患儿的(12.5±0.9)mm[8],也明显大于Sturge-Weber综合征继发青光眼患儿的(12.78±0.75)mm[9]。PCG患儿中央角膜厚度(central corneal thickness, CCT)显著变薄,这可能与角膜被拉伸扩张有关[8]。此外,在PCG中,超过70%的患儿可有不同程度的角膜混浊,其中较明显的角膜混浊约占40%[10,11]。PCG患儿的角膜混浊往往和更高的IOP[5]以及更大的角膜直径[12]相关联,一定程度上提示病情的严重性。同时, Alshigari 等[6]对196名PCG患儿进行回顾性分析,发现角膜混浊越严重,致盲率越高,在所有致盲的患儿中,角膜混浊3级的患儿占82%[6],提示角膜混浊对PCG患儿视力的重大影响。在PCG中Haab纹的发生率也可达50%[13],远远高于其他类型的儿童青光眼[14],如在Sturge-Weber综合征继发青光眼中极少出现Haab纹[15]。从更微观的角度来看,PCG的角膜内皮细胞密度大大降低,内皮细胞呈现多形性和局灶性病变[16],且存在Haab纹的患者拥有更低的角膜内皮细胞密度[17]。

2.青少年型开角型青光眼 JOAG由于发病较晚,角膜改变并不明显,因此在JOAG的诊断和治疗中,对角膜改变的关注度也明显低于其他类型的儿童青光眼。尽管如此,研究表明JOAG患者的CCT显著低于正常对照组[18],和高眼压症相比,JOAG患者存在明显的角膜内皮细胞丢失[19]。

3.继发性青光眼 在前节发育异常的继发性儿童青光眼中,角膜改变主要是先天性的,如Axenfeld-Rieger综合征继发性青光眼的特征性角膜后胚胎环、Peters异常中的虹膜角膜粘连和角膜混浊、内皮细胞丢失等[20],因此角膜混浊程度与反映青光眼严重程度的指标如IOP、角膜直径等并无明显关联[12],但由于角膜混浊可能处于视轴或视轴附近,其对患儿视力预后的影响同样不可忽视。

Sturge-Weber综合征继发青光眼中的角膜改变则是眼压升高导致的继发性改变。但和PCG不同,其角膜直径增大不如PCG显著,角膜混浊、Haab纹等出现的概率也明显低于PCG,这可能和其眼压升高相对缓和、升高程度相对较低等因素有关[9,15]。因此对于有葡萄酒色斑的患儿,如何更早期地发现以及合理评估角膜改变是临床工作中有待解决的问题之一。

除了角膜增大和厚度减小等常见角膜改变外,某些类型的儿童青光眼也存在小角膜的情况。一项回顾性研究发现在48眼先天性白内障术后继发性青光眼中,45眼(94%)角膜直径均小于同龄人正常范围下限,提示小角膜可能是婴幼儿晶状体摘除术后青光眼的危险因素[21]。和其他类型的儿童青光眼不同,白内障术后无晶状体眼患儿可发生继发性青光眼和相应的视野缺损,但其角膜仍然较厚[22]。因此,儿童青光眼的类型复杂,角膜改变各不相同,临床上对儿童青光眼角膜改变的评估也一直是热点问题。

二、角膜地形图在儿童青光眼角膜改变研究中的应用

1.角膜地形图的测量参数 临床上对于角膜的研究已不再局限于角膜直径、角膜混浊度等上述简单的指标,而是向着图形化和精确化的方向发展,而角膜地形图成为了提供图形化和精确化检测的重要方法之一。目前,临床上用于检测角膜地形的仪器种类多样,包括Orbscan、Pentacam HR、Wavelight Oculyzer Ⅱ、Sirius等。早期检测角膜地形的仪器通过Placido氏盘投射系统仅能获得角膜前表面参数,而1995年Orbscan旋转裂隙扫描(slit-scanning)系统的发明使得同时检测角膜前后表面成为可能[23]。除Orbscan外,Pentacam也是临床常用的角膜地形检测仪。不同于裂隙扫描,Pentacam的Scheimpflug成像技术是通过角膜表面各点与参照平面的比较获得三维检测结果[24]。角膜地形图获得的前后表面角膜高度值为测量角膜平面与参考平面的对比,高于参考平面即为正值,反之则为负值,其提供了真实的角膜表面形态,精确反映了角膜形态的改变,力图解释临床上原本难以解释的现象。除了高度数值,角膜地形图也可以全面、精确地获取角膜曲率图、角膜厚度图和前房相关参数等眼前节数据,近年来逐渐应用于青光眼角膜改变的研究中。

2.儿童青光眼中角膜地形图参数的改变 儿童青光眼患者眼压升高导致角膜不均匀扩张,角膜形态发生改变,在角膜地形图上可有相应表现。一项利用Pentacam检测PCG的角膜地形研究中,PCG患者的前表面最大高度(maximum anterior elevation, MAE)和后表面最大高度(maximum posterior elevation, PAE)均显著高于健康对照组[25],提示PCG中角膜形态的显著变化。值得注意的是,这些变化在降眼压治疗后并不能完全恢复,Bharat Patil等[26]利用Orbscan Ⅱ系统对58只眼儿童青光眼进行分析,发现经手术或药物治疗控制后的患眼的后表面平均高度仍显著大于健康对照眼,分别为(0.042±0.017)、(0.043±0.027)和(0.018±0.058)μm;此外,患眼的不规则散光程度较健康对照组明显增加,分别为(2.09±1.40)D和(0.93±0.60)D,提示儿童青光眼中后表面高度的增加和角膜不规则散光可能是不可逆的角膜改变[26]。同时,回归分析表明患儿的最佳矫正视力与两者显著相关,提示不可逆角膜改变可能对儿童青光眼患者视力存在影响[26]。

角膜地形中的角膜不规则度(corneal irregularity)也备受关注,其值越大,则角膜形态越不规则。虽然角膜混浊和Haab纹等临床体征可提示角膜不规则度的增加,但不排除部分角膜透明的患者也存在角膜不规则度异常,这可能是由于角膜内皮细胞的丢失和内皮细胞多形性增加造成的[27],因此借助仪器检测对于早期发现尤为重要。研究表明,PCG中角膜中央4 mm及6 mm区域内的角膜不规则度为正常对照组的2～5倍,即使在视神经乳头损伤程度为0级(杯盘比小于0.6)的患者中,角膜不规则度异常的也高达60%[28],这可能是这些患者视力下降的原因之一。这部分患者恰恰是最有希望恢复视力的,因此关注角膜的改变对他们来说至关重要。但目前角膜地形改变在青光眼中的研究仍大多集中于成人,而儿童青光眼角膜的地形改变在眼压的作用下可能更为显著,因此对儿童青光眼角膜地形改变的探索具有更广阔的前景。

三、角膜生物力学在儿童青光眼角膜改变研究中的应用

1.角膜生物力学性能 角膜的结构决定了其具有特殊的生物力学特性,如非线弹性、黏弹性等[29]。由于角膜含大量的水分和胶原纤维,因此其既具有类似液体物质的黏性,又具有类似固体物质的弹性。这种黏弹性使得角膜在应对外力作用时发生的形变和外力撤去时的响应不同[30],构成了角膜生物力学特征的基础。

临床上用于检测角膜生物力学的仪器有眼反应分析仪(ocular response analyzer, ORA)和可视化角膜生物力学分析仪(corneal visualization scheimpflug technology tonometer, Corvis ST)等[30]。ORA利用空气脉冲将角膜双向压平,角膜第一次被压平后继续向内凹陷,由于角膜的弹性使其在外力作用下产生反向应力,在反向应力作用下形变逐渐恢复,经历第二次被压平的状态,根据双向压平时的压力差值推算出角膜迟滞性(corneal hysteresis,CH)和角膜阻力因子(corneal resistance factor, CRF)两个主要的参数,均为反映角膜黏弹性的重要指标[29]。ORA在2005年首次应用于临床[32],是临床上最早用于检测角膜生物力学的仪器,但由于其检测指标有限,目前已逐渐被Corvis ST取代。Corvis ST与ORA的作用原理相似,但增加了高速Scheimpflug扫描技术,动态记录了角膜形变的整个过程,可以获得角膜经历第一/第二压平状态的时间(first/second applanation time,A1T/A2T)、第一/第二压平状态时的水平截面长度(first/second applanation length,A1L/A2L)、第一/第二压平状态时角膜顶点的瞬时速率(first/second applanation velocity,A1V/A2V)最大压陷状态时角膜两个峰点之间的距离(peak distance, PD)等多个指标[33]。包括青光眼在内的各种原因引起的角膜病变可影响角膜上述生物力学性能进而影响屈光和视觉质量[29,31]。

2.儿童青光眼中角膜生物力学参数的改变 已有大量研究表明各种类型的成人青光眼中患眼CH较对照组均明显减小[34,35],这可能是由于眼压升高导致的[36],反映青光眼患者角膜的黏弹性下降,抗外力能力大大降低;另有研究认为CH不仅反映角膜生物力学改变,其和眼球后部组织如筛板和乳头周围巩膜的生物力学特征也可能存在联系,CH越小则筛板抗压能力越差[37,38]。后续研究进一步证实了这一观点,CH和视神经纤维层厚度[39]、视盘凹陷程度[40]、视野进展[41,42]等均存在关联,提示CH在青光眼诊断和预后评估中的指导意义。

近年来,角膜生物力学也逐渐应用于儿童青光眼的研究中。儿童的CH值与成人相近[43],且和成人青光眼一致的是,PCG中CH和CRF也明显较对照组减小[27,44]。Gatzioufas等[27]利用ORA检测PCG患儿(40只眼)的CH为(9.1±1.6)mmHg,对照组(40只眼)CH为(11.4±1.2)mmHg,两组间差异具有统计学意义。另一更大样本量的研究与之结论一致[44]。Doozandeh等[45]发现PCG患眼的CH不仅明显小于健康对照眼,也显著小于对侧眼。PCG患侧眼的CRF也明显较对照组减小,且CH和CRF与角膜直径呈负相关,与CCT呈正相关[27],提示了角膜直径和厚度的改变对角膜生物力学的可能影响。有研究表明CH和CRF是影响PCG患者眼压测压结果的两个主要生物力学因素,较低的CH和CRF值可能使测得的眼压偏低[46]。由此可见,眼压、角膜直径等临床指标和生物力学指标之间可能存在相互影响的关系,在儿童青光眼的评估中需加以重视。

Caride等[47]利用Corvis ST对儿童青光眼和对照组的角膜生物力学进行比较,发现儿童青光眼中A2L较对照组显著增大,提示儿童青光眼角膜在相同外力作用下发生的形变更大,而A2V较对照组显著减小,反映儿童青光眼角膜恢复到原来形态的速率更慢,在一定程度上体现了儿童青光眼角膜黏弹性下降。同时,该研究表明A1L与杯盘比呈正相关[47],提示角膜生物力学在评估儿童青光眼疾病进展和预后中的潜在价值。

四、角膜地形与角膜生物力学联合应用在儿童青光眼中的作用

儿童青光眼中升高的眼内压作用于角膜,不仅使角膜形态发生改变,也使形变的角膜呈现出异常的生物力学特征。临床上,角膜生物力学和角膜地形的检测均为无创、便捷的,因此两者的联合应用也具有较高的可行性。

1.诊断作用 已有研究表明两者联合应用在儿童青光眼的诊断中可发挥一定作用[48]。该研究发现CH、CRF减小以及PME、AME增加是PCG区别于健康对照眼的关键,由这四个指标组成的回归模型具有潜在的诊断价值,其灵敏度和特异度分别为86.67%和 86.89%[48],该研究首次将角膜地形和角膜生物力学结合起来并应用于PCG的诊断中。最近,Laura等[49]利用Pentacam和ORA对50例PCG患者和40例对照的角膜生物力学以及角膜地形改变也同时进行了分析,发现PCG患者的前、后表面平均高度均较对照组明显增大,CH较对照组明显减小,与其他相关文献报道一致;此外,CH的ROC曲线下面积为0.839,提示其具有诊断价值。

2.疗效评价作用 目前对于青光眼治疗效果的评价主要基于眼压的控制情况,但儿童眼压的测量准确性较成人差,因此仅根据眼压判断效果不能全面反映治疗情况。研究表明长期降眼压药水的使用和滤过性手术如小梁切除术等对角膜生物力学没有影响,而眼压本身可显著改变角膜生物力学[50]。儿童的角膜形态、硬度等可随着眼压波动发生相应变化,利用这一特点,角膜生物力学有望成为反映儿童治疗效果的有效手段。此外,由于儿童术后需特别关注屈光状态,而角膜地形检测可方便快捷地获取屈光信息,尽早发现和干预手术造成的屈光改变[51]。由此可见,角膜地形和角膜生物力学联合应用在儿童青光眼中具有潜在疗效评价作用。

3.视力预后的评估作用 儿童青光眼的视力预后是青光眼学界一直关注的重点问题,对于其预测指标的探索也从未停止。眼震、前房发育异常、早期房角手术失败等被认为与更差的视力预后相关联[52],角膜改变如角膜直径明显增大、角膜混浊、出现Haab纹等均与视力预后差有关。近年来,研究表明最佳矫正视力与角膜地形和角膜生物力学的改变如后表面最大高度明显相关[26],从更细微的变化中阐明其对视力的影响,显示了两者在儿童青光眼视力预后评估中的潜在价值。此外,角膜地形和角膜生物力学一定程度上可反映个体组织结构特点,可能对于儿童青光眼的进展和疾病预后有一定提示价值,值得我们进一步探索。

五、小结

儿童青光眼会造成不可逆视力损伤,早期诊断和治疗对患儿视力预后十分关键。 儿童青光眼的角膜改变是其区别于成人最关键的特点,常见的角膜改变如角膜直径增大、角膜变薄、角膜混浊和Haab纹等均为不可忽视的临床体征。探索儿童青光眼角膜改变是儿童青光眼的早期诊断、病情评估、治疗效果判断以及视力预后评估中的重要一环。目前临床上对角膜改变的探索不再局限于常见的角膜体征,而是从角膜地形、角膜生物力学等多方面揭示儿童青光眼角膜的多种变化,这些精确化的参数也逐渐在儿童青光眼诊断和视力预后的评估中显示了其潜在价值。目前对于儿童青光眼角膜改变的探索主要集中于PCG上,仍需要大量的研究来探究除PCG外的其他类型的儿童青光眼,以期为儿童青光眼的临床管理提供更为全面和便捷的途径。