地不容化学成分、药理作用及发酵改性研究进展

李雪娇,刘里,李贵军,董建伟

(曲靖师范学院 化学与环境科学学院,云南 曲靖 655011)

地不容(StephaniaepigaeaLo.)属于防己科(Menispermaceae)千金藤属(Stephania),是一种主产于云南、四川等的藤本植物[1],其根和块茎在云南是一种典型的民族草药,中药名:地不容(Radix Stephaniae Epigaeae),别名:山乌龟,在傣医药中称为“波波罕”,彝医药中称为“必伍告”,主要用于止痛、镇静、解毒、理气等。地不容尚未被中国药典收录,因其相近植物较多,云南当地别名较为复杂,在实际用药过程中容易混淆。据我们所知,还未有相关文献对地不容来源、成分、药理作用等方面进行系统报道,本文将结合近些年研究,从地不容传统药用、化学成分、药理作用、改性等方面的研究进展进行报道。

1 地不容植物及传统药用

地不容为草质、落叶藤本,据《中国植物志》和“The Plant List” (www.theplantlist.org) 记载,“地不容(StephaniaepigaeaH.S.Lo)”为公认的名称。地不容最早见于《唐本草》称“解毒子”,《滇南本草》记载“地不容,味苦,性温,有毒。治一切疟疾。”别名:山乌龟、地乌龟(《昆明药植调查报告》)、地不荣(《滇南本草图说》)、地芙蓉、抱母鸡。《中华本草(第三册)》收录中药地不容为植物地不容和云南地不容块根[2],《全国中草药汇编(第二版)》收录中药地不容以植物地不容块根入药[3]。由于地不容名称较多、混淆较为严重,在云南当地用药过程中常常多种药材混用,包括地不容、云南地不容(S.yunnanensis)、药用地不容(S.officinarum)、广西地不容(S.kwangsiensis)、河谷地不容(S.intermedia)、小叶地不容(S.succifera)、海南地不容(S.hainanensis)等多种来源。但是每种植物的化学成分有一定差异,其药效各不一样。因此,对中药地不容进行统一规范是必要的,云南省中药材标准(2005年版)规定中药地不容为防己科植物地不容(山乌龟)S.epigaea的干燥块根,全年可采,以秋季采收为佳。主要用于祛风除湿,清热解毒,止痛;用于胃痛,风湿痹痛,咽喉不利,痈肿疮毒[4]。

2 地不容植物化学成分

地不容植物化学成分研究开始较早,最早可追溯至20世纪80年代,地不容主要成分为生物碱,包括单苄基异喹啉、双苄基异喹啉、阿朴菲、原阿朴菲、原小檗碱、吗啡型、莲花烷型、菲类等生物碱成分,见图1和表1。

图1 地不容中化合物的结构

表1 地不容的化学成分

2.1 单苄基异喹啉型生物碱

单苄基异喹啉型生物碱在地不容中数量较少,含量不高。目前报道有从块根中分离得到的argemexirine和N-methylargemexirine[5]。

2.2 双苄基异喹啉型生物碱

地不容含有大量的双苄基异喹啉型生物碱,含量高、种类丰富。据文献报道,18个双苄基异喹啉型生物碱从地不容中分离得到。主要有两类结构:一类为两个异喹啉环和苄基上的碳分别通过醚键进行连接形成环状结构(化合物3～12,14～16),如千金藤素、2-norcepharanthine、homaromoline等。另一类为两个异喹啉环和苄基通过醚键交叉连接(化合物17～20),如轮环滕宁碱、norcycleanine等。

2.3 阿朴菲型生物碱

地不容中阿朴菲生物碱种类丰富,已报道有22种阿朴菲生物碱,包括大量存在的千金藤碱、荷包牡丹碱等。从结构特点分析,发现了13个常规阿朴菲生物碱(化合物21～33)、6个C6a-C7去氢阿朴菲生物碱(化合物34～39),以及3个C7氧代阿朴非生物碱(化合物40～42)。地不容阿朴菲生物碱C1、C2、C7、C8、C9、C10和C11位存在不同程度的OCH2O、OH和OCH3取代,OCH2O取代在C1和C2位较为常见。

2.4 原阿朴菲生物碱

文献报道从地不容中分离得到3个原阿朴菲生物碱(化合物43～45),骨架相同,均为光千金藤碱,N为有不同基团取代,值得一提的是,地不容中存在一个具有N-异丙基氰取代的原阿朴菲生物碱epiganine A(45)。

2.5 原小檗碱型生物碱

目前,已从地不容中报道发现原小檗碱型生物碱6个(化合物46～51),包括四氢帕马丁、异紫堇单酚碱、紫堇单酚碱等。C2、C3、C9和C10存在不同程度的OH和OCH3取代。

2.6 吗啡型生物碱

吗啡型生物碱在防己科中存在较多,地不容中已发现6个(化合物52～57),包括青藤碱、青风藤碱等,青藤碱(53)含量较高。除青风藤碱(57)外,其他化合物骨架均相同,化合物55和57为氮氧化生物碱。

2.7 莲花烷型生物碱

已发现地不容中存在3个莲花烷型生物碱:delavaine(58)、runanine(59)和cepharamine(60)。

2.8 菲类生物碱

Xiao等[6]从地不容中分离鉴定得到菲类生物碱3个:epigaea A(61)、epigaea B(62)和epigaea C(63),其中62为二聚菲类生物碱。

2.9 其他类型生物碱

Xiao等[6]从地不容块根中分离得到一对对映异构体:(13S)-palmanine(64)和(13R)-palmanine(65)。

3 地不容药理作用

地不容生物碱成分往往具有一些显著的生物活性,如抗癌、抗炎、抗病毒、乙酰胆碱酯酶抑制活性等。

3.1 抗癌作用

郝静等[18]发现地不容粗提物对CVB3和Hela癌细胞有抑制作用,闫倩等[19]发现异紫堇定对人宫颈癌细胞株Hela、人肝癌细胞株HepG2和人胃癌细胞株MGC-803具有一定的抑制活性。千金藤素已被证实对多种癌细胞具有效的抑制作用[8,12,20-21]。2-norcepharanthine对A-549、ECA109、HL-60、MCF-7、SMMC-7721和SW480六种癌细胞株均具有显著的抑制作用[12]。

3.2 抗炎作用

Xiao等[6]研究表明地不容总生物碱有显著的抗炎活性,并对成分进行了分离crebanine、dehydrostephanine、dehy-drocrebanine、oxostephanine、oxocrebanine、liriodenine、dehydroroemerine、千金藤碱、dehydrostesakine等均具有抗炎作用。

3.3 镇痛作用

四氢帕马丁是地不容的主要成分,又称为颅痛定,目前已作为镇痛药广泛应用临床中[22]。正因为四氢帕马丁的作用,地不容常用来治疗疼痛、安神、催眠等。

3.4 抗菌作用

地不容含有克班宁、去氢克班宁、氧化克班宁等生物碱,这些成分具有一定的抗菌活性,其中克班宁的抗菌活性最强[23-24]。

3.5 乙酰胆碱酯酶抑制活性

研究表明地不容中阿朴菲生物碱常具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,如:epiganine B、荷包牡丹碱、去氢荷包牡丹碱、罗默碱和克班宁对乙酰胆碱酯酶具有显著的抑制作用,romeline、N-methylcalycinine、番藤宁具有中等强度的抑制作用[14,17,25]。

3.6 抗心律失常

研究表明克班宁对氯仿、氯化钡和乌头碱诱发的大鼠心律失常有一定作用,能够将其转为窦性心律[26-28]。

4 地不容发酵改性

中药材的微生物发酵改性是近些年新提出的一种有效的“减毒增效”方法,研究已表明,采用罗杰斯无性穗霉发酵能够促使地不容中的阿朴菲生物碱4R-羟基化,水溶性增强,生物活性提高,是一种有效的地不容改性方法[29]。

5 结语

我国拥有丰富的中药资源,具有悠久的中医药应用历史,天然产物化学成分研究由来已久,具有丰富的经验积累。地不容的化学成分研究始于20世纪80年代,一直到近几年仍有新的药用成分报道,一直备受关注。本文系统地对地不容的植物来源、传统药用、化学成分、药理作用及发酵改性进行了综述,将为地不容药用提供理论指导,为地不容药用开发提供系统的总结,以便开展更深层次的研究和应用。