中草药漱口颗粒的制备工艺研究 *

林 娟 李玲慧 陈攀振 黄汉明 李 丹△ 潘鸿贞※

（1.福州市中医院药学部，福建 福州 350001；2.福建中医药大学药学院，福建 福州 350122）

我国口腔问题仍然严峻，国家制定出台了多项政策，对口腔卫生工作提出了明确要求和具体指标。国家卫生健康委员会发布的《健康口腔行动方案（2019—2025年）》明确到2020年，儿童、老年人等重点人群口腔保健水平稳步提高；到2025年，人群口腔健康素养水平和健康行为形成率大幅提升，口腔健康服务覆盖全人群、全生命周期［1］。临床上治疗口腔病药物以含漱液居多，且多含西药成分，存在刺激性大、口感差、易复发的缺点，治疗口腔病的中成药或中药复方又很少，效果好的更属少见。

中草药漱口方系福州市中医院口腔科专家与中药房老主任何建楠（福州时方派名医何秀春之孙），根据口腔常见疾病特征，结合临床经验与心得，总结提炼而成，后经口腔科王小娟、郭秀榕等临床应用研究略作调整。该方由石膏、地骨皮、烫骨碎补、蟛蜞菊、蒲公英、紫花地丁、白茅根、白术、苍术、黄芪、甘草共11味中药组成，具有清热泻火、解毒消肿、凉血止痛、健脾益肾的功效，临床上应用多年，对于口腔疾病，尤其是口腔溃疡、牙周炎、牙龈炎，疗效确切，能缓解疼痛、促进溃疡愈合，并能显著降低口腔溃疡的复发率［2］。

中草药漱口方在临床上以汤剂形式给药，但传统汤剂存在煎煮麻烦、不及时、服用量大、携带不便、药效物质不稳定、不宜久储等弊端。根据传统中药制剂的备案要求，并经出膏率预试验后，拟将中草药漱口方开发成颗粒剂型，解决以上缺陷，增加临床应用，提高临床疗效，促进医院特色制剂发展，推动中医药的传承与创新。本研究通过水提工艺和制剂成型工艺研究，优选中草药漱口颗粒的最佳制备工艺，为该制剂的开发奠定实验基础。

1 材料

1.1 仪器设备循环水式多用真空泵［SHZ-D（III），上海秋佐科学仪器有限公司］，旋转蒸发仪（Rotavapor®R-300，瑞士BUCHI 公司），调温恒温电热套（HDM-2000，常州国华电器有限公司），真空干燥箱（DZF-6050，上海精宏实验设备有限公司），鼓风干燥箱（DHG-9240A，上海一恒科学仪器有限公司），超纯水仪（Milli-Q，美 国Millipore 公 司），精 密 电 子 天 平（XY2000C，常州市幸运电子设备有限公司），摇摆式中药粉碎机（DFY-500，温岭市林大机械有限公司），离心机（Centrifuge 5418 R，德国Eppendorf公司）。

1.2 药材与辅料制备中草药漱口颗粒所用的中药饮片均购自福建鹭燕医药发展有限公司（原福建鹭燕中宏医药有限公司），经福建中医药大学生物医药研发中心老师鉴定均符合药典要求。辅料糊精、可溶性淀粉、蔗糖、微晶纤维素均购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

2 方法与结果

2.1 中草药漱口颗粒提取工艺因中草药漱口方前期临床采用传统水煎煮汤剂，患者使用后效果确切，综合预实验结果及有关药材药效成分特点，本课题选择水提法。

2.1.1 得膏率的测定称取1 个处方量的中草药漱口方中药饮片（生石膏30 g，地骨皮15 g，烫骨碎补9 g，蟛蜞菊18 g，蒲公英15 g，紫花地丁30 g，白茅根15 g，白术15 g，苍术15 g，黄芪15 g，甘草片6 g），水提取后以3000 r/min的速度离心15 min（离心半径10 cm），得到过滤的药材提取液，精密吸取25 mL，于60 ℃减压浓缩得浸膏，真空干燥48 h 得干浸膏，计算得膏率。得膏率=［（m×v）/（25×M）］×100%，其中m 表示25 mL 提取液浓缩干燥膏重（g）、v表示提取液体积、M表示复方提取饮片总重量。

2.1.2 单因素考察回流提取工艺

2.1.2.1 浸泡时间的考察 分别称取6 份1 个处方量的中草药漱口方中药饮片，加入10 倍量的超纯水约1830 mL，定时取出称重，计算吸水率。结果显示，浸泡2.0 h，中药饮片增重309.56 g，吸水率为169.16%；继续增加浸泡时间，吸水率变化不大，趋于平缓，说明药材接近浸泡饱和。从吸水率及时间效率综合考虑，浸泡时间确定为2.0 h。见表1。

表1 中草药漱口颗粒提取工艺药材浸泡时间的考察结果

2.1.2.2 提取时间的考察 称取5份1/3个处方量的中草药漱口方中药饮片，分别加入12倍量超纯水，加热回流0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 h（保持微沸），按照2.1.1计算得膏率。结果显示，在1.0～2.5 h的范围内回流提取时间越长，得膏率也相应地增大，但当超过1.5 h后，得膏率基本趋于稳定，说明此时水溶性成分提取已接近饱和状态。见表2。

表2 中草药漱口颗粒提取工艺提取时间的考察结果

2.1.2.3 提取溶剂倍量的考察 称取5 份1/3 个处方量的中草药漱口方中药饮片，分别加入8、10、12、15、18倍量超纯水，加热回流1.5 h（保持微沸），按照2.1.1 计算得膏率。结果显示，提取溶剂为10、12、15、18倍量时得膏率基本稳定，说明10倍量的提取溶剂对水溶性成分的提取接近饱和状态。见表3。

表3 中草药漱口颗粒提取工艺提取溶剂倍量的考察结果

2.1.2.4 提取次数的考察 称取3 份1/3 个处方量的中草药漱口方中药饮片，加入12 倍量超纯水，加热回流1.5 h（保持微沸），分别提取1 次、2 次、3 次，按照2.1.1 计算得膏率。结果显示，提取次数越多，得膏率相应上升。但提取3 次与2 次的相比，提取率略有上升，提取2 次的提取率为提取3 次的99.55%，说明提取2 次时水溶性成分基本被提取完全。见表4。

表4 中草药漱口颗粒提取工艺提取次数的考察结果

2.1.3 提取工艺正交试验设计根据上述单因素实验的考察结果，分别称取9份1/3个处方量的中草药漱口方中药饮片，按表5 中的因素水平进行回流提取，按照2.1.1计算得膏率。结果得知，提取溶剂倍量、提取时间、提取次数3 个因素中对得膏率影响从大到小依次为C＞B＞A，且最佳的提取工艺组合为C2B3A2，即药材浸泡2 h，提取溶剂倍量为10倍量，提取时间为1.5 h，提取次数为2次。见表5、表6。

表5 中草药漱口颗粒提取工艺正交试验结果分析

表6 正交试验中草药漱口颗粒得膏率方差分析

2.1.4 提取工艺验证试验分别称取3 份2 个处方量的中草药漱口方中药饮片（每份366 g），按照最佳提取工艺提取，计算干浸膏重量和得膏率。结果得知，6 倍量的药材进行放大试验，平均干浸膏重量108.72 g，平均得膏率为29.71%，3 次重复得膏率相差无几，表明优选的提取工艺稳定性良好，该工艺可行。见表7。

表7 放大试验结果

2.2 中草药漱口颗粒成型工艺研究

2.2.1 中草药漱口颗粒的制备方法

2.2.1.1 浸膏的制备 称取2 个处方量的中草药漱口方中药饮片，按照优选的提取工艺提取，滤液减压浓缩得浸膏约140 g，每1 g浸膏相当于2.61 g原饮片。

2.2.1.2 颗粒的单因素考察 称取浸膏10 g，与辅料以一定的比例混合，制备中草药漱口颗粒。见表8。

表8 浸膏与不同辅料配伍

2.2.2 评价指标

2.2.2.1 成型性考察 取1～4 号样品颗粒，依次通过一号筛与四号筛，计算成型率［3］，成型率＝通过一号筛但不能通过四号筛的颗粒重／样品重×100%。见表9。

表9 不同辅料与浸膏的配伍处方结果

2.2.2.2 溶化性考察 精密称定1～4号样品颗粒5 g，置于干燥至恒重的50 mL 离心管中，精密加入沸水20 mL，并放入3000 r/min 的离心机中离心15 min（离心半径10 cm），弃去上清液，于80 ℃将残渣烘干至恒重，精密称定，计算溶化率［3］，溶化率=溶化的颗粒重/总颗粒重×100%。见表9。

2.2.2.3 吸湿百分率的测定 配置一定量的氯化钠饱和溶液，将其置于玻璃干燥器的底部放置48 h，使干燥器的相对湿度为75%。精密称定1～4 号的样品颗粒各1 g，置于干燥恒重的5 mL扁称量瓶中，精确称量后，轻摇使其均匀分布，置于盛有氯化钠饱和溶液的干燥器内（称量瓶盖揭开），96 h 后称量，计算吸湿百分率［3］。吸湿百分率=（颗粒湿重－颗粒干重）/颗粒干重×100%。见表9。

2.2.2.4 评分标准 以中草药漱口颗粒的综合评分为评分标准，根据成型率、溶化率和吸湿率对中草药漱口颗粒的影响大小设定权重，其中成型率100%得25 分，溶化率100%得25分，最小吸湿率得50分［3，4］，综合评分=（25/最大成型率）×成型率+（25/最大溶化率）×溶化率+（最小吸湿率×50）/吸湿率。结果显示，浸膏与单一辅料糊精、可溶性淀粉以及微晶纤维素制成的颗粒综合评分较高。见表9。为确定最佳成型工艺，选择这3种辅料进行正交试验，以优选辅料与浸膏的比例。

2.2.3 正交试验优化称取3 个处方量的中草药漱口方中药饮片（共549 g），按照2.2.1.1 项下的方法制得中草药漱口颗粒浸膏。分别取浸膏18 g和表10中的辅料以一定的比例混合制备颗粒剂，采用L9（34）正交表，按照2.2.2 项下的考察方法和评分标准进行试验，计算综合评分。通过极差R 得知，各项因素的影响指标从大到小依次为A＞B＞C，结合K值比较，选择出最佳辅料配伍方案为A2B2C1，即优选出浸膏与辅料的配比为浸膏（g）∶糊精（g）∶可溶性淀粉（g）∶微晶纤维素（g）=18∶10∶10∶1。见表11。

表10 成型工艺L9（34）正交试验

2.2.4 制剂工艺验证试验称取3 份2 个处方量的中草药漱口方中药饮片，按照2.2.1.1 项下的方法制得中草药漱口颗粒浸膏约140 g。将浸膏140 g 与糊精78 g、可溶性淀粉78 g、微晶纤维素7.8 g，混合均匀，制成中草药漱口颗粒剂。根据正交试验的结果稳定，结果3 次重复制得的中草药漱口颗粒剂重量均在220 g左右，平均综合评分为93.74 分，表明采用优选的浸膏与辅料配比，制剂成型工艺稳定性良好，该工艺可行。见表12。

表12 制剂工艺放大试验结果分析

3 讨论

根据中草药漱口颗粒方中石膏的硫酸钙、骨碎补的柚皮苷、蒲公英的咖啡酸、紫花地丁的秦皮乙素、黄芪的黄芪甲苷等主要药物的药效成分特点，结合临床应用形式，采用水提取工艺制备软材的浸膏，优选最佳提取工艺为浸泡2 h，提取溶剂倍量为10 倍量，提取时间为1.5 h，提取次数为2次；且当1 g浸膏相当于处方中药饮片2.61 g 时，制备软材效果最好。通过单一辅料对成型工艺的研究发现，微晶纤维素对软材成型较好，因其溶解性较差，所以在成型工艺优化实验中，选用另外2 个辅料糊精、可溶性淀粉同一水平1∶1 的加入量进行实验［5］，优选出浸膏与辅料的最佳配比为浸膏（g）∶糊精（g）∶可 溶 性 淀 粉（g）∶微 晶 纤 维 素（g）=18∶10∶10∶1。

通过上述实验研究，确定了中草药漱口颗粒的制备工艺：取10 个处方量的中草药漱口颗粒中药饮片，用10 倍量纯水浸泡2 h，煎煮2 次，每次1.5 h，滤液浓缩至浸膏约700 g（生药浓度约为3.3 g/mL），加入辅料糊精390 g，可溶性淀粉390 g，微晶纤维素39 g，制备成1000 g 颗粒剂。该工艺简便稳定可行，为后续该制剂开发奠定良好的实验基础。