黑斑—息肉综合征的小肠镜治疗进展

2023-08-15 20:53朱惠云杜奕奇
结直肠肛门外科 2023年2期
关键词:肠套叠小肠息肉

朱惠云,杜奕奇

海军军医大学第一附属医院消化内科 上海 200433

黑斑—息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)是一种罕见的常染色体显性遗传病,30%~50%患者有家族遗传史[1],致病基因为STK11(位于19号染色体)[2],主要特征为皮肤黏膜色素沉着、胃肠道多发错构瘤样息肉、肿瘤易感性。错构瘤样息肉常发生在肺、肾盂、膀胱、鼻咽部。对于育龄期PJS女性,还需关注生殖系统健康,加强对子宫、卵巢的影像学监测[3]。PJS 可能出现腹痛、肠套叠、肠梗阻、消化道出血、癌变等严重并发症[4]。患者常因严重并发症反复接受外科手术治疗,但术后肠粘连会再次加重肠套叠和肠梗阻。此外,反复手术治疗也可能导致短肠综合征,对患者造成不可逆转的损伤。息肉可遍布于整个胃肠道,主要累及近段小肠(十二指肠和空肠近段),其次为回肠、结肠、直肠和胃。对于PJS患者胃、十二指肠近端及结直肠息肉可以通过胃镜、结肠镜进行切除,而小肠多发息肉的诊疗在临床上一直是个难题。近年来,随着小肠内镜技术的飞速发展,气囊辅助式小肠镜(balloonassisted enteroscopy,BAE)(简称小肠镜)使内镜下切除PJS小肠息肉成为可能,对PJS小肠息肉及其相关并发症的诊断和治疗具有重要作用,造福了广大的PJS患者。现有研究表明,小肠镜治疗小肠多发息肉是安全有效的[5-6]。PJS患者早期行小肠镜诊疗可有效避免外科手术的风险,有望取代外科手术成为治疗PJS 患者小肠息肉的首选方法。本文就小肠镜在PJS治疗中的应用进展作一综述,以期为临床治疗提供参考。

1 PJS的主要临床特点

1.1 流行病学特点

根据《罕见病诊疗指南(2019年版)》[7],PJS属于罕见病。PJS多于儿童或青年发病,息肉随年龄增长而增大、增多,且在不同种族和性别之间无明显差异。国内外多项研究指出,PJS的人群发病率为1/200 000~1/8 000[8-11]。目前我国尚无确切的PJS发病率数据。《中国小肠镜诊治Peutz-Jeghers 综合征的专家共识意见(2022年)》[4]指出,我国PJS 患者人数为6 500~7 000例,粗略推算患病率为1/200 000。

1.2 临床表现

PJS以皮肤黏膜色素沉着、胃肠道多发错构瘤样息肉和肿瘤易感性为主要临床特征。PJS黏膜黑斑多呈深蓝色、黑褐色,通常分布于口唇、颊黏膜、手掌、足跟、肛周等,直径通常<5 mm。随着年龄的增长,位于体表的黑斑可逐渐变淡,口唇黑斑往往需要激光手术将其消除。目前尚无PJS患者皮肤黏膜色素沉着癌变的报道[12]。PJS多于幼年发病,息肉可分布于全消化道[12]。受息肉重力牵引和肠蠕动等因素的影响,PJS患者可并发肠套叠,严重者可发生肠梗阻和局部肠道缺血坏死,导致患者出现腹胀、腹痛、排粪排气停止、黑便、便血等相关临床症状,这些症状往往成为PJS患者首次就诊的主要原因。有研究表明,PJS 患者20 岁前发生肠套叠的风险高达50%,其中95%肠套叠发生在小肠,导致肠套叠的息肉直径一般>15 mm,部分肠套叠患者发展为急腹症,需要手术干预[13]。PJS最典型的组织病理学类型是错构瘤性息肉,此类患者约占2/3[14]。PJS患者具有肿瘤易感性,发生肿瘤的风险高于普通人群[4,15]。恶性肿瘤是导致PJS患者死亡的主要原因。恶性肿瘤发生率为19%~32%,平均发病年龄为42~45 岁。最常见的恶性肿瘤是胃肠道肿瘤(如,结直肠癌、小肠癌、胃癌),其次是妇科肿瘤[16-18]。

2 PJS的诊断依据

目前PJS的诊断依据主要有临床特征、家族史和基因分析[19]。当满足以下任意条件时,临床上可以诊断为PJS[20-21]:(1)经组织学证实有两个或两个以上PJS 息肉的个体;(2)在有PJS 家族史的近亲个体中检测到任意数量的PJS息肉;(3)有PJS家族史的近亲个体存在特征性皮肤黏膜色素沉着;(4)同时存在特征性皮肤黏膜色素沉着和任意数量的PJS息肉的个体。虽然PJS是一种具有明显家族聚集性的常染色体显性遗传病,但仍有20%的患者无明确的家族史[4]。因此,对于部分无明确家族史且不符合临床诊断标准的疑似病例,在与其他胃肠道息肉病或遗传性疾病鉴别诊断的基础上[22],建议进行STK11基因检测[23]。

3 小肠镜在PJS治疗中的应用

随着内镜技术的发展,镜下切除息肉已经成为治疗PJS 息肉的关键技术。《中国小肠镜诊治Peutz-Jeghers 综合征的专家共识意见(2022年)》[4]建议PJS 患者接受小肠镜治疗前先行胃镜、结肠镜检查,并切除相应部位的息肉。目前,胃镜、结肠镜已广泛应用于胃、十二指肠近端、结直肠PJS息肉的监测和切除,具有良好的安全性和治疗效果。Beggs 等[20]发现,在786 例行胃镜、结肠镜检查和1 500 多例息肉切除病例中,仅2例患者术后发生肠穿孔(切除息肉直径>20 mm),所有患者术后均无出血。对于PJS息肉,胃镜、结肠镜主要用于监测其是否发生癌变及是否存在巨大息肉。Giardiello 等[24]研究发现,PJS患者发生结直肠癌的风险为39%,发病年龄为27~71岁。Hearle 等[25]分析了419 例PJS,最常见的癌症是胃肠道癌,且随着年龄增长,发生癌症的风险逐渐增加;对巨大息肉的监测可有利于早期治疗和预防相关并发症的出现。

3.1 小肠镜治疗PJS的特点

小肠镜自问世以来就对小肠疾病的诊治做出了重要贡献。小肠镜作为治疗PJS患者小肠息肉的新方法,具有以下优势[26-28]:(1)与外科手术相比创伤小,肠粘连、短肠综合征等并发症发生率降低;(2)对PJS 息肉大小、形态、位置判断准确,可取活检;(3)安全性和有效性较高,一次治疗可切除多枚息肉,且可重复治疗;(4)创伤小,可延长部分患者的手术间隔时间,甚至可避免行开腹手术;(5)除切除PJS 息肉外,双气囊小肠镜(double-balloon enteros⁃copy,DBE)还可以通过非手术方法治疗小肠套叠[29]。笔者团队的一项回顾性研究显示,97例PJS患者行DBE下息肉切除术,共切除息肉1 661枚,全小肠治疗成功率为58.3%,不受开腹手术史的影响,出血、肠穿孔等并发症总发生率为4.4%,说明DBE 用于PJS患者肠息肉的诊治是安全、有效的[30]。李明雪等[31]回顾性分析了200 例PJS 患者的临床资料,所有患者均于麻醉状态下完成BAE 检查,结果显示所有患者均有小肠多发息肉,200 例PJS 患者共650 例次小肠镜检查及治疗,共切除小肠息肉2 923枚,对所有患者进行术后随访,有110 例患者未再出现肠梗阻、肠套叠等息肉相关并发症,避免了外科手术。李蒙等[6]研究表明,14岁前进行小肠镜干预治疗可降低PJS患者外科手术治疗的风险。

由于小肠镜操作通常需要麻醉,时间和医疗成本较高,对医师技术要求较高,因此《中国小肠镜诊治Peutz-Jeghers 综合征的专家共识意见(2022年)》[4]推荐小肠镜作为治疗PJS 小肠息肉的主要方法,而非诊断方法。目前,小肠镜治疗PJS仍存在一定的局限性:(1)小肠镜切除PJS息肉往往无法一次性切除所有的小肠息肉,需要行多次小肠镜治疗;(2)部分患者因既往手术史导致的肠粘连影响进镜深度,无法做到全肠道对接[32];(3)无法完全切除较大息肉(内镜下直径>2 cm);(4)虽然小肠镜治疗的并发症(肠穿孔、消化道出血、急性胰腺炎、肠系膜撕裂等)发生率较低,但其一旦发生均较为严重[4,33]。

3.2 PJS内镜下治疗的理想目标

PJS内镜下治疗的理想目标[4,19,34-35]首先是胃肠镜下行胃、十二指肠近端、结直肠息肉切除术,后予小肠镜下完成全小肠对接,并内镜下切除所有直径≥1 cm的小肠息肉。而对于PJS小肠息肉数量过多、息肉直径过大或合并小肠套叠等情况,往往需要行多次小肠镜治疗。

PJS内镜下治疗需根据息肉的大小、形态选择具体治疗术式。对于细长蒂息肉,圈套器需尽量靠近息肉颈部后方进行圈套,选择纯电凝或凝切混合模式切除,若息肉过大(直径≥2 cm),还应注意息肉切除后创面出血的问题,操作尽量轻柔,速度尽量放慢;对于粗短蒂、宽蒂、无蒂息肉,主要选择内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)进行切除,术中同样应注意出血的问题。若术中出血,应予纯电凝模式止血。无论术中是否出血,EMR 术后创面均建议使用止血夹夹闭或尼龙圈套扎[4,36];对于巨大的小肠息肉(直径≥3 cm,伴或不伴小肠套叠),建议采用分块技术进行切除[4]。对于合并小肠套叠的PJS,也可以使用小肠镜解除套叠。2008年Moreels 等[37]首次报道小肠镜成功治疗空肠导管所致的小肠套叠。由于缺乏大样本量的病例研究,小肠镜治疗小肠套叠的安全性和有效性还需进一步验证[5]。

根据息肉分布和是否存在肠套叠确定小肠镜的治疗顺序。若PJS息肉主要分布于回肠,则优先选择经肛小肠镜治疗;若PJS息肉主要分布在空肠,则选择经口小肠镜治疗;若全小肠皆存在息肉且无肠套叠,则先行经肛小肠镜后行经口小肠镜治疗;若存在肠套叠,则选择距离套叠位置较近的一侧行小肠镜治疗[4-5,38]。

3.3 小肠镜治疗特殊人群PJS

特殊人群PJS的治疗仍是临床的一大难题。由于儿童腹腔容积小、肠壁菲薄、小肠盘曲度大,直接行小肠镜检查容易出现出血、穿孔等严重并发症。多项研究表明,对于PJS患者及其一级亲属的PJS息肉筛查应从8岁开始[9,19,39-40]。《中国小肠镜诊治Peutz-Jeghers 综合征的专家共识意见(2022年)》[4]也指出,PJS患者应自幼对消化道息肉进行监测。对于婴幼儿及少儿PJS 患者,腹部超声可作为首选监测手段;对于青少年和成人PJS 患者,可选择CT 小肠造影(CT enterography,CTE)、MR 小肠造影(MR enterography,MRE)、内镜检查等方法。

3.3.1 小肠镜治疗儿童PJS小肠镜在成人PJS 息肉监测及切除中是安全有效的,但在儿童PJS中的安全性和有效性尚不明确。同成人一样,儿童PJS行小肠镜治疗的指征为息肉直径≥1 cm[32,41-42]。若息肉直径<1 cm,则予腹部超声、CTE/MRE密切监测;若直径≥1 cm 且无小肠套叠等并发症,指南[4]推荐密切监测,待患者12岁后择期行小肠镜治疗;若直径≥1 cm且合并严重并发症,评估后可试行小肠镜治疗,但建议转诊至小肠镜治疗经验丰富的专科中心接受治疗。Kirakosyan等[43]提出提高儿童PJS小肠镜治疗效果新方法:(1)黏膜下注射透明质酸抬举病变;(2)电切息肉;(3)夹闭创面,以预防术后迟发性穿孔。Li等[44]回顾性分析小肠镜治疗41例儿童(5~14岁)PJS患者的临床资料,分层分析结果显示小肠镜对于年龄小于10岁的儿童PJS患者同样安全有效。Gurkan等[45]对35 例PJS 患者(儿童5 例,成人30 例)行DBE 检查,结果提示随着技术的不断改进,小肠镜可作为一种安全的检查方式用于年龄较小的儿童。研究表明,7~18 岁是行内镜治疗的关键时期,积极行内镜治疗,虽不可预防PJS息肉复发,但可减少甚至避免外科治疗,对于预防肠套叠、癌变等严重并发症有重要意义[4,6]。

3.3.2 小肠镜治疗妊娠期PJS小肠镜治疗妊娠期PJS 的研究较少,绝大部分PJS 患者妊娠期不进行小肠镜检查及治疗。特殊情况下,如妊娠期出现肠梗阻,则需采取干预措施。Akarsu等[46]报道了1例有肠道切除史的PJS 患者妊娠中期出现息肉相关性肠梗阻,在多学科辅助下经口DBE 切除小肠息肉后足月顺产。总的来说,妊娠期PJS患者行小肠镜治疗风险较高,应由经验丰富的内镜医师进行操作,以更好地处理可能出现的并发症。

4 小肠镜治疗PJS的新设备与新方法

近年来,新型小肠镜设备不断涌现,在小肠疾病的治疗和诊断方面显示出良好的效能。目前国际上使用的新型小肠镜包括全电动螺旋小肠镜、新型机动螺旋式小肠镜、新型超细双气囊小肠镜等。螺旋式小肠镜可用于治疗PJS合并回肠套叠,对接成功率高于常规小肠镜[47]。但也有PJS患者使用螺旋小肠镜切除小肠息肉后发生肠套叠的报道[48]。对于病理明确需要手术的患者,单孔腹腔镜联合DBE 有助于术中小肠镜介入与腹腔镜小肠切除相互转换[49]。目前,尚无新型小肠镜在PJS应用中的大规模研究,相关操作经验有待进一步总结。

5 展望

目前尚无根治PJS的方法。早发现、早诊断、早治疗可以有效减少肠套叠、肠梗阻、癌变等严重并发症的发生,对提高PJS患者的生活质量、改善远期预后具有重要意义。欧洲消化内镜学会(European Society of Gastrointestinal Endoscopy,ESGE)于2022年更新了《小肠疾病应用胶囊内镜和小肠镜的诊治指南》[50],指出“对于放射影像或胶囊内镜发现的、直径>1.5 cm 或有症状的PJS 息肉,小肠镜下息肉切除是一线治疗方法”,再次肯定了小肠镜在PJS治疗中的地位。随着小肠镜在成人PJS患者小肠息肉诊断和治疗中的安全性和有效性研究的深入,以及在儿童、妊娠期等特殊PJS患者中研究的开展,我们期待有更高质量、更大样本量、多中心的随机对照试验提供更明确可靠的证据。同时,也期待新型小肠镜的开发应用,能够降低设备操作难度,提高小肠镜检查的对接率,提升对PJS的诊治效能。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。

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