免疫检查点抑制剂在头颈部鳞癌治疗中的应用研究进展

陈晓钟 金祁峰

头颈部恶性肿瘤是一组包含了多个发病于头颈部不同器官的恶性肿瘤，90%以上病理类型为鳞状细胞癌，包括口腔癌、口咽癌、下咽癌、喉癌。2020 年数据显示，头颈部鳞癌居全球癌症发病率第七位，每年新发病例超过80 万人[1]。局部晚期头颈部鳞癌治疗效果并不理想，对器官功能影响大，患者生存率不高。为延长患者的生存时间和提高生活质量，新的药物与治疗手段不断应用于临床。近年来，随着免疫治疗技术的发展，免疫检查点抑制剂在头颈部鳞癌治疗中表现出较好疗效。其联合化学治疗、靶向治疗、放射治疗及手术治疗对头颈部鳞癌，尤其是局部晚期头颈部鳞癌，如喉癌、下咽癌患者器官功能保留带来新的希望。本文就免疫检查点抑制剂在头颈部鳞癌治疗中的应用研究进展作一介绍。

1 免疫检查点抑制剂概况

免疫检查点是人体免疫系统中的保护性分子，可避免T 细胞过度激活导致正常组织的炎症损伤。研究表明，肿瘤细胞通过异常表达免疫检查点分子而逃避免疫系统的消除作用，实现免疫逃逸，促进肿瘤细胞的生长[2]。免疫检查点抑制剂通过与这些免疫检查点相互作用，阻断免疫检查点相关通路，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答，从而达到抗肿瘤作用[3]。

与头颈部鳞癌治疗相关的免疫检查点抑制剂药物包括细胞毒性T 淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡受体-配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）。CTLA-4 抑制剂主要包括Tremelimumab、Ipilimumab。PD-1 单抗主要包 括Nivolumab、Pembrolizumab 及 国内 多款PD-1 产品。PD-L1 单抗主要包括Avelumab、Atezolizumab、Durvalumab 及国内多款PD-L1 产品。

免疫检查点抑制剂的应用显著改善了多种肿瘤患者的预后，是当前肿瘤治疗中备受重视的手段。临床研究结果显示，单一应用免疫检查点抑制剂的临床疗效有限，免疫检查点抑制剂联合化学治疗、靶向治疗、放射治疗及手术治疗可明显提高疗效。新发现的免疫检查点淋巴细胞激活基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T 细胞免疫球蛋白黏液素3（T cell immunoglobulin mucin-3，TIM-3）、T 细胞免疫球蛋白和ITIM 域（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）等抑制剂的转化和联合应用，对难治性或免疫检查点抑制剂耐药患者的疗效值得期待。

2 局部晚期头颈部鳞癌的新辅助治疗应用

手术、放射治疗和化学治疗综合应用是局部晚期头颈部鳞癌的标准治疗方案。TPF 方案（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）是目前局部晚期头颈部鳞癌诱导化疗的标准方案[4]，研究显示其可显著降低远处转移率，延长患者总生存期。然而，其疾病控制效果仍然不够理想，接受放射、化学治疗的患者中约40%～50%在2 年内会复发。有研究显示，与PF 方案（顺铂+氟尿嘧啶）相比，TPF 方案可改善局部晚期头颈部鳞癌患者长期生存率，但患者的化学治疗不良反应较明显[5]。BONNER 研究显示西妥昔单抗联合放射治疗相对于单纯放射治疗可提高局部晚期头颈部鳞癌局部控制率，延长患者生存期，且不良反应可以耐受，是铂类不可耐受的有效替代方案。TREMPLIN 研究表明TPF 方案诱导化学治疗后，放射治疗同期联合西妥昔单抗治疗局部晚期头颈部鳞癌相较于TPF 诱导化学治疗后同步放射、化学治疗有更好的耐受性和手术挽救成功率。

新辅助化学治疗对头颈部鳞癌的疗效已达瓶颈，探寻新的突破口以提高疗效是目前重要的临床问题。新辅助免疫治疗在治疗机制上可为患者带来更多获益[6]，如原发灶中肿瘤特异性T 细胞的激活，可使机体抗肿瘤免疫的形成最大化；另外，新辅助免疫治疗可带来持续的微转移灶控制、减少远处转移。Uppaluri 等[7]报道了21 例头颈部鳞癌患者在手术前接受新辅助帕博利珠单抗治疗的单臂Ⅱ期试验的初步结果，发现新辅助帕博利珠单抗疗效是安全可行的，并进一步发现43%的患者对单剂新辅助单抗表现出病理治疗反应。

Masarwy 等[8]对可切除的头颈部肿瘤新辅助免疫治疗10 项研究做了Meta 分析，发现免疫治疗后原发肿瘤部位的主要病理缓解率仅为9.7%，病理完全缓解（镜下无存活肿瘤细胞）率为2.9%，手术延迟率为0。新辅助免疫治疗安全性可，有一定的病理缓解优势。Zinner 等[9]报道了一项纳武利尤单抗联合紫杉醇加卡铂每周化疗用于新辅助治疗局部晚期头颈部鳞癌的Ⅱ期临床试验，发现患者主要病理缓解率达42%，3、4级不良反应发生率为37%。Zhang 等[10]报道3 周期卡瑞利珠单抗联合新辅助TP 化学治疗局部晚期头颈部鳞癌的Ⅱ期临床研究，共入组30 例患者，37%的患者肿瘤手术标本达到病理完全缓解，74%的患者达到主要病理缓解（0＜镜下存活肿瘤细胞≤10%），3 级不良反应发生率仅为10%，无4 级不良反应发生。

Schoenfeld 等[11]报道的Ⅱ期临床研究纳入了29 例局部晚期口腔鳞状细胞癌患者，分组进行2 周期纳武利尤单抗单药对比纳武利尤单抗（PD-1 抑制剂）+伊匹姆单抗（CTLA-4 抑制剂）双免疫治疗，随后进行手术治疗。结果显示纳武利尤单抗单药组病理缓解率为54%；而双免疫治疗组病理缓解率为73%。纳武利尤单抗单药组和双免疫治疗组的3、4 级免疫相关不良反应发生率分别为14% 和34%。CheckMate 358 研究入组52 例感染不同分型HPV 的头颈部鳞癌患者，接受2 周期纳武利尤单抗新辅助治疗后进行手术。在17例HPV 阳性患者中，1 例达到主要病理缓解，3 例达到病理部分缓解；17 例HPV 阴性患者中，1 例病理部分缓解。在49 例可评估患者中，HPV 阳性和HPV 阴性患者的病理缓解率分别为12%和8%[12]。

有临床研究纳入了32 例局部晚期头颈部鳞癌患者，对比了2 周期纳武利尤单抗单药和纳武利尤单抗（PD-1 抑制剂）+伊匹姆单抗（CTLA-4 抑制剂）双免疫新辅助治疗的安全性和疗效[13]。研究发现双免疫治疗组患者有35%达到了主要病理缓解，而纳武利尤单抗单药组只有17%达到主要病理缓解。纳武利尤单抗单药组和双免疫治疗组的3、4 级不良反应发生率分别为33%（2/6）、38%（10/26），显示出了双免疫治疗的优势。虽然新辅助化疗联合免疫、双免疫治疗结果令人期待，但仍缺乏大型的Ⅲ期临床研究结果验证新辅助免疫治疗的疗效，尤其有部分研究缺乏有效的筛选机制。

随着免疫检查点抑制剂研究的不断深入发展，越来越多的免疫治疗与放射治疗联合治疗头颈部鳞癌的临床研究正在开展。一项前瞻性Ⅰ期临床试验显示，局部晚期头颈部鳞癌患者在手术前先接受一段为期1 周内的立体定向放射治疗（40 Gy 分5 次或者24 Gy 分3 次）联合纳武利尤单抗治疗，然后行根治性手术；手术后再予以纳武利尤单抗辅助治疗3 个月。所有患者的耐受性良好，无手术延迟发生，达到了主要终点[14]。在整个研究队列中，主要病理缓解率和病理完全缓解率分别为86%和67%。90%的受试患者发生了从临床到病理降级。这提示着在头颈部鳞癌患者中，手术前予以肿瘤部位放射治疗联合免疫治疗的安全性好，而且可以使患者获得较高的病理缓解率，值得进一步进行评估。有研究为在头颈部鳞癌中应用avelumab 联合CRT，序贯avelumab 维持治疗对比单纯CRT 的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。结果显示avelumab 联合CRT 较对照组并未取得任何生存获益[15]。这可能为正在开展或即将开展的免疫联合放化学治疗头颈部鳞癌试验设计提供参考价值。

3 复发转移性头颈部鳞癌免疫抑制剂的应用

复发转移性头颈部鳞癌患者多数无法采用根治性的治疗手段，以内科姑息治疗为主。虽然一线治疗随着西妥昔单抗加入含铂化疗方案后，其治疗效果有了显著的改善；但是一旦患者对于铂类药物产生耐药，缓解率低，中位生存期一般少于6 个月。随着免疫治疗的发展，导致包括复发转移性头颈部鳞癌的治疗模式随之改变，新的免疫抑制剂以及免疫抑制剂联合靶向药物有了新的尝试。有关免疫抑制剂疗效预测的生物标志物及影响免疫抑制剂疗效评价因素相关的研究也受到了广泛关注。

研究发现，针对既往铂类治疗后6 个月之内进展的患者，采用免疫治疗药物nivolubmab，不仅改善了肿瘤缓解率（13.3% 比5.8%），显著延长了中位生存期和1 年生存期，而且使患者获得了具有临床意义的生活质量改善[16]。 2022 年9 月13 日结束的欧洲肿瘤内科学大会公布了一项随访69.2 个月的总生存期数据, 结果显示单药一线治疗PD-L1 综合阳性评分（combined positive score，CPS）≥20、PD-L1 CPS ≥1 以及意向治疗的复发转移性头颈部鳞癌人群的5 年总生存率分别为19.9%、15.4%和14.4%，优于靶向联合化疗方案的7.4%、5.5%和6.5%，让20%左右的患者活过5 年[17]。

一项评估替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性/耐受性、抗肿瘤作用的Ⅰ期研究中，共入组330 例晚期实体瘤患者，其中20 例是头颈部鳞癌。晚期实体瘤总体人群的客观缓解率是13.3%，总体疾病控制率和临床获益率分别为44.6%和25.9%，中位缓解持续时间为16.0 个月，中位生存时间为10.3 个月。在20 例复发转移性头颈部鳞癌患者中，客观缓解率为15%，在PD-L1 阳性的复发转移性头颈部肿瘤患者中客观缓解率为20%，国产的PD-1 替雷利珠单抗单药表现出较好客观缓解率[18]。

一项含铂方案化疗进展后的PD-L1 低表达或阴性的复发转移性头颈部鳞癌研究，随机分配德瓦鲁单抗＋曲美木单抗双免疫方案或德瓦鲁单抗或曲美木单抗单药组[19]。德瓦鲁单抗、曲美木单抗以及联合组的客观缓解率分别为9.2%、1.6%和7.8%，中位生存时间分别为6.0、5.5 和7.6 个月，联合治疗组3 级以上免疫相关不良反应发生率为6%。近期更新了Ⅲ期KESTREL 研究结果，对于PD-L1 高表达的复发转移性头颈部鳞状细胞癌患者，采用德瓦鲁单抗±曲美木单抗与EXTREME 方案（顺铂/卡铂+氟尿嘧啶+西妥昔单抗）的总生存期相当，但德瓦鲁单抗±曲美木单抗治疗患者的缓解持续时间延长、治疗相关不良事件减少[20]。

理论上CTLA-4 和PD-1 抑制剂会先后激活不同时期的免疫应答反应，从而达到一个比较好的治疗效果。有研究评估了复发转移性头颈部鳞癌的一线PD-1 抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗与EXTREME 方案的比较，在CPS≥20 人群纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（OY 组）显示出总生存的获益趋势，但差异无统计学意义。OY 组安全性较好，发生3 或4 级治疗相关不良事件为28.2%，而EXTREME 治疗的患者为70.7%[21]。OY 组的失败，对于头颈肿瘤患者来说其实是非常遗憾的，因为一线的治疗选择仍然比较有限。

一项单臂Ⅰ期临床研究，拟评估帕博利珠单抗联合乐伐替尼在多种实体瘤中的疗效，其中的头颈鳞癌队列纳入了22 例患者，数据显示联合方案的客观缓解率为46%，中位缓解持续时间为8.2 个月，中位无进展生存时间为4.7 个月[22]。该研究进一步验证了通过抑制抗血管生成可以调节免疫微环境，实现持续缓解。

Monalizumab 是一种免疫检查点抑制剂。Monalizumab 联合西妥昔单抗治疗后的复发转移头颈部鳞癌患者的Ⅱ期临床研究数据显示，客观缓解率为27.5%，其中病理完全缓解率为2.5%，病理部分缓解率为25%，中位无进展生存时间和中位生存时间分别达到5.0 和10.3 个月[23]。帕博利珠单抗联合西妥昔单抗治疗复发转移性头颈部鳞癌的Ⅱ期研究数据显示，针对未经PD-1 或PD-L1 抑制剂及西妥昔单抗治疗的铂难治头颈部鳞癌患者33 例，联合方案的客观缓解率达到了45%，中位无进展生存时间为8.2 个月，中位总生存期为18.4 个月。安全性方面也无预期外的严重不良事件[24]。西妥昔单抗联合PD-1 单抗的方案具有疗效及安全性等潜在优势。

4 免疫检查点抑制剂应用的启示

总体来说，免疫治疗已经改变了头颈部鳞癌的治疗模式。从目前的数据来看，免疫治疗的不良反应发生率一般较低，且大多可控，患者依从性提高。其次，免疫治疗与传统治疗最大的不同在于其“拖尾效应”，即获益的患者可以持续地从免疫治疗中获得稳定的效果，带来长期生存，患者可能以比较小的代价就能获得更长的生存。在尝试免疫检查点抑制剂药物过程中，其联合应用也是一个突破点，联合免疫检查点抑制剂的综合治疗将是头颈部肿瘤治疗的探索方向。