苯丙酮尿症患儿智力低下的影响因素及血清必需氨基酸和S-100β的检测价值

王海楠,韩宗兰,王兰英,陈 娜,于 静

(唐山市妇幼保健院 1.儿保科,2.儿科,河北 唐山063000)

苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是一种苯丙氨酸代谢的常染色体隐性遗传疾病,全球范围内约有45万人患有PKU,全球流行率为1/23 930,其中新生儿平均PKU患病率约为1/10 000[1-2]。我国平均PKU发病率约为1/11 000,被列为中国新生儿筛查疾病之一,作为一种可治疗的疾病,经筛查确诊的新生儿PKU通过及时控制苯丙氨酸的摄入可获得满意疗效[3]。PKU未及时治疗可能引起抽搐、脑损伤和智力低下(mental retardation,MR)[4-5]。有证据表明MR是导致PKU患儿生活质量降低的主要危险因素之一[6]。因此,积极探索PKU患儿发生MR的影响因素,对指导临床治疗、改善患儿预后具有重要意义。此外,血清必需氨基酸被认为是评估PKU患儿病情改善的主要方法,中枢神经特异蛋白(S-100β)可作为监测患者脑损伤的可靠指标[7-8]。基于此,本研究重点探究PKU患儿MR的相关影响因素及血清必需氨基酸、S-100β的检测价值,旨在为临床治疗提供参考。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2022年1月唐山市妇幼保健院收治的120例PKU患儿,其中男67例,女53例;年龄为1～48个月,平均(3.90±1.15)个月。

纳入标准:①符合PKU诊断标准[9];②初次确诊,尚未接受相关治疗;③监护人已签署同意书。排除标准:①合并其他系统或器官疾病,如高胆红素血症、缺氧缺血性脑病、免疫系统疾病等;②喂养不耐受。本研究经我院伦理委员会审批通过(2018B0151)。

1.2 方法

1.2.1 PKU的治疗及MR的判定

所有患儿确诊PKU后均给予低苯丙氨酸饮食,根据患儿年龄、体重补充人体必要氨基酸和维生素,部分患儿在低苯丙氨酸饮食基础上联合肠内营养粉剂(荷兰ABBOTT LABORATORIES B.V.公司,批准文号H20181147)治疗,20g/kg,1次/日,均持续治疗32周。治疗32周后,采用0～6岁儿童神经心理发育量表(Developmental Screening Test,DST)评估患儿智力,包括粗大运动、精细动作、适应能力、语言、社交行为等5个方面,分数范围0～115分,DST评分<70分判定为MR。

1.2.2 血清指标的检测

所有患儿均于治疗前、治疗后(治疗32周后)采集空腹外周静脉血5mL,离心处理(转速3 500r/min,半径8cm,时间5min)取血清,采用荧光分析法(试剂盒厂家:广州市丰华生物)测定血清苯丙氨酸、赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、组氨酸水平,采用酶联免疫吸附法(试剂盒厂家:上海心语生物)测定血清S-100β水平。

1.3 观察指标

①统计MR发生情况。②发生与未发生MR患儿的一般资料,包括性别、年龄、胎龄、分娩方式、出生体重、出生1min Apgar评分、起始治疗年龄、治疗方法、监护人文化水平、监护人遵医行为、监护人职业、居住地、家庭收入、家庭儿童数量。监护人遵医行为根据自制《PKU患儿监护人遵医行为量表》进行评估(经预试验,本量表内部一致性信度Cronbach’sα为0.891,效度系数为0.808),该量表包括监护人遵医嘱对PKU患儿进行低苯丙氨酸饮食、定期复查、合理安排患儿作息、参加健康讲座,以0～100计分,分为优(>80分)、良(60～80分)、差(<60分)3个等级。③治疗前后血清必需氨基酸(苯丙氨酸、赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、组氨酸)、S-100β水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 MR的发生情况

本研究共纳入120例PKU患儿,治疗32周后DST评分为61～124分,平均(86.25±12.47)分,其中32例患儿的DST评分<70分,判定为发生MR,88例患儿未发生MR,MR发生率为26.67%(32/120)。

2.2 发生与未发生MR患儿的一般资料

发生与未发生MR患儿的性别、分娩方式、监护人职业、居住地、家庭收入、家庭儿童数量占比,以及胎龄、年龄、出生体重、出生1min Apgar评分,比较差异均无统计学意义(P>0.05);发生MR患儿起始治疗年龄≥3个月、治疗方法为低苯丙氨酸饮食、监护人文化水平初中及以下、监护人遵医行为差占比均高于未发生MR患儿(P<0.05),见表1。

表1 发生与未发生MR患儿一般资料的比较

2.3 发生与未发生MR患儿血清必需氨基酸和S-100β水平

治疗前,发生与未发生MR患儿的血清苯丙氨酸、赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、组氨酸、S-100β水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,发生MR患儿的血清苯丙氨酸、S-100β水平均高于未发生MR患儿,差异均有统计学意义(P<0.05),而血清赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、组氨酸水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗前后波动值,发生MR患儿的血清苯丙氨酸、S-100β水平均低于未发生MR患儿,差异均有统计学意义(P<0.05),而血清赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、组氨酸水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);发生MR患儿中,治疗后的血清赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、组氨酸水平均高于治疗前,血清苯丙氨酸、S-100β水平均低于治疗前,经比较差异均有统计学意义(t值分别为12.659、3.144、3.598、5.331、4.691、3.218、3.562、7.381、4.231、11.179,P<0.05);未发生MR患儿中,治疗后的血清赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、组氨酸水平均高于治疗前,血清苯丙氨酸、S-100β水平均低于治疗前,经比较差异均有统计学意义(t值分别为22.116、5.051、5.362、8.737、7.990、5.437、6.278、12.789、6.390、27.664,P<0.05),见表2。

表2 发生与未发生MR患儿血清必需氨基酸和S-100β水平的比较

2.4 PKU患儿发生MR的影响因素分析

按照表3赋值方案,将PKU患儿治疗32周后是否发生MR作为因变量,表1、表2中差异有统计学意义的项目作为自变量,进行Logistic多因素回归分析,结果显示,起始治疗年龄、治疗方法、监护人文化水平、监护人遵医行为、治疗前后血清苯丙氨酸和S-100β水平波动值均为PKU患儿发生MR的影响因素(P<0.05),见表4。

表3 赋值情况

表4 PKU患儿发生MR的影响因素

2.5 血清必需氨基酸和S-100β水平与DST评分的相关性分析

Pearson相关性分析显示,治疗后PKU患儿的血清苯丙氨酸、赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、组氨酸、S-100β水平,以及治疗前后血清赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、组氨酸水平波动值与DST评分均无明显相关性(P>0.05);治疗前后血清苯丙氨酸、S-100β水平波动值与DST评分均呈正相关(P<0.05),见表5、表6。

表5 治疗后血清必需氨基酸和S-100β水平与DST评分的相关性

表6 治疗前后血清必需氨基酸和S-100β水平波动值与DST评分的相关性

3 讨论

苯丙氨酸是人体必需氨基酸之一,PKU患儿因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低,导致体内大量蓄积苯丙氨酸及其代谢产物,最终引起MR等症状,给患儿成长发育及生活质量带来严重影响[10-11]。目前PKU尚不能完全治愈,但通过低苯丙氨酸饮食能有效下调患儿血清苯丙氨酸水平,但仍有部分患儿发生MR。本研究中PKU患儿治疗后26.67%发生MR,低于国内相关研究报道的32.86%[12]。这可能与样本量、治疗方法、MR判定标准等不同有关。但MR发生率仍较高,应给予足够的重视。

3.1 PKU患儿治疗后发生MR的影响因素分析

本研究进一步分析了PKU患儿治疗后发生MR的影响因素,结果显示,起始治疗年龄、监护人文化水平、监护人遵医行为均为MR发生的影响因素。这与孙雅军等[12]的研究结果一致,原因考虑为起始治疗年龄越大,患儿受苯丙氨酸及其代谢产物影响的时间越长,神经系统损伤越严重,越容易发生MR[13]。监护人文化水平较低、监护人遵医行为较差均会影响患儿规范治疗,最终因疗效欠佳影响苯丙氨酸水平的控制,增加了MR的发生风险[14]。因此PKU患儿应尽早诊治,对于监护人文化水平较低、监护人遵医行为较差者,应积极开展健康教育,以提高监护人配合治疗的积极性和规范性,降低MR的发生风险。此外,本研究还发现治疗方法也是PKU患儿发生MR的影响因素之一。本研究中包括两种PKU治疗方法,即低苯丙氨酸饮食、低苯丙氨酸饮食联合肠内营养粉剂,其中低苯丙氨酸饮食联合肠内营养粉剂是MR发生的保护性因素。分析其原因在于低苯丙氨酸饮食虽然能有效降低患儿血清苯丙氨酸水平,但单纯控制苯丙氨酸摄入往往难以将血清苯丙氨酸水平控制在理想范围内,而肠内营养粉剂是一种不含苯丙氨酸的药物,富含100%游离氨基酸,并含有其他必需氨基酸、碳水化合物、微量元素、维生素、矿物质,在满足患儿生长发育需求的基础上能进一步抑制苯丙氨酸的摄入,不仅能降低苯丙氨酸对患儿神经系统的影响,还能促进患儿智力发育,最终降低MR发生率[15-16]。发生与未发生MR患儿治疗后血清必需氨基酸均得到明显改善,但未发生MR患儿血清苯丙氨酸水平降低更明显,且治疗前后血清苯丙氨酸水平波动值也是PKU患儿发生MR的影响因素。这说明低苯丙氨酸饮食并不会影响PKU患儿其他必需氨基酸的摄入和吸收,但血清苯丙氨酸水平控制不佳将会增加MR发生风险。因此,PKU患儿治疗过程中仍需将控制血清苯丙氨酸水平作为重中之重,可通过联合肠内营养粉剂达到该目的,以降低MR发生风险。

3.2 血清S-100β水平的检测价值分析

S-100β被认为是一种神经胶质细胞标记蛋白,具有神经毒性作用,在神经损伤患者血清中水平明显升高,可加重神经损伤程度,影响患者智力水平[17-18]。本研究显示,未发生MR患儿治疗后血清S-100β水平低于发生MR患儿,提示血清S-100β水平变化与MR的发生有关。通过进一步多因素分析发现,治疗前后血清S-100β水平波动值越大,PKU患儿发生MR的风险越低。这是因为血清S-100β水平降低提示患儿神经损伤程度减轻,其水平降低越明显患儿神经功能损伤越轻,最终降低了MR发生风险。许静等[19]研究指出,治疗前后血清苯丙氨酸波动值与PKU患儿全量表智商显著相关。鉴于此,本研究进一步分析了治疗后血清必需氨基酸、S-100β水平及其治疗前后波动值与DST评分的相关性,发现治疗前后血清苯丙氨酸、S-100β水平波动值与DST评分均呈正相关,说明检测血清苯丙氨酸、S-100β水平的变化有助于反映PKU患儿智力改善情况,可为临床评估治疗过程中患儿智力变化提供参考。

综上所述,起始治疗年龄、治疗方法、监护人文化水平、监护人遵医行为及治疗前后血清苯丙氨酸和S-100β水平波动值均为PKU患儿发生MR的影响因素,检测治疗期间,血清苯丙氨酸、S-100β水平的变化可反映患儿智力改变情况,具有一定的临床应用价值。