早产儿视网膜病变眼底检查方法及眼底图像特征研究进展

李 萌,张 坚,严 宏

0 引言

早产儿视网膜病变(retinopathy of premature,ROP)是一种发生在早产儿未成熟视网膜的血管增殖性眼病,1942年由Terry[1]首次命名为晶体后纤维增殖症(retrolental fibroplasia),1984年国际眼科学会正式命名为ROP。随着新生儿监护室的发展和普及,早产儿存活率逐渐提升[2]。新生儿病死率下降导致ROP高危儿数量不断增加,包括我国在内的许多亚洲中等收入国家正处于“第三次ROP流行”时期[3]。ROP是目前导致新生儿失明的主要原因之一,该病进展快,有效治疗时间窗窄,因此出生体质量<2000g,或出生孕周<32wk的早产儿和低体质量儿眼底筛查非常必要[4],4～5期会进展为牵拉性视网膜脱离,即使实施玻璃体视网膜手术也无法有效防止眼球萎缩和继发青光眼等严重并发症的发生,且预后较差[5]。因此,如何早期对患儿进行及时且正确的眼底筛查并诊断对其预后具有重要的意义。目前视网膜成像为诊断和监测ROP提供了一种经济、有效的方法,也使人工智能筛查成为可能。最近研究证明人工智能在真实世界筛查出ROP具有较高的诊断能力[6]。本文对目前临床常用的ROP眼底检查方法、眼底图像特征及人工智能用于ROP自动诊断相关研究进展进行综述。

1 ROP眼底检查方法

1.1Retcam广角数码视网膜成像系统Retcam是目前最先进的婴幼儿眼部疾病筛查设备,以广角、清晰及可保留数据等优点在临床上广泛应用,照相系统可客观记录早产儿视网膜周边情况,达130°广角,检查至视网膜Ⅲ区,对于细小病变不易漏诊。不需顶压巩膜,避免对患儿造成刺激及眼心反射风险,还可将检查结果及时储存,同时打印彩色图片,交由医生和患儿家属保管,解决了既往眼底检查不能客观记录视网膜的问题。该检查操作简便,短期培训即可掌握检查方法。已有多项研究证实Retcam筛查ROP结果可靠且有效[7-8]。不仅能进行ROP筛查、随访和治疗后观察,还可用于眼底肿瘤等各类眼底疾病及先天性青光眼等多种眼前节疾病的检查及诊断[9]。据一项抽样调查结果显示[10],我国ROP筛查方式通常采用Retcam,其中29.2%单独使用Retcam,43.1%结合双目间接眼底镜检查。与间接眼底镜检查相比,Retcam对Ⅱ区和Ⅲ区外病变不敏感[11],原因可能由于Retcam系统镜头角度影响,130°探头无法完整探及眼底所有区域,容易忽略锯齿缘附近区域。但考虑到远周边病变常常范围较小、较轻,容易自行消退,因此此类漏诊对疾病的预后影响不大,可以忽略[12]。

1.2 智能手机眼底照相——RetinaScope RetinaScope是一种基于智能手机的手持眼底摄影设备,具有成本效益低、可获得性广、使用方便等优点[13]。Wintergerst等[14]研究显示基于智能手机检测附加病变病和ROP的敏感性(90%和100%)和特异性(88%和93%)高。Lin等[15]研究表明,虽然RetinaScope可以捕捉到图像质量良好的ROP眼底照片,但无法判断区域和分期,因此不适合临床ROP筛查实践。目前该设备还需要进一步改进,才能可靠地在常规ROP筛查中实施。

1.3 广域眼底成像系统——Panocam Panocam LT和Panocam Pro分别于2015、2016年获得美国FDA 510K批准,用于所有新生儿的眼科成像[16]。Panocam是近年逐渐广泛应用的小儿眼底专业检查设备,能早期、准确、客观地筛查ROP并记录结果[17]。Panocam不需顶压巩膜,通过130°检测镜头观察视网膜病变,与Retcam一样减少了可能对患儿产生的风险。可以采用离线模式进行无线手持检查,具有在门诊、手术室、NICU等多个地点进行方便图像采集的优点,并最终传送计算机内存储,便于长期随访观察,解决了间接检眼镜不能客观记录的问题。近年来Panocam诊断ROP的灵敏度、特异率、漏诊率分别为97.6%、100%、0.24%,与Retcam效用一致,具有推广优势[18]。掌握Panocam的检查技术相对容易,基层眼科医护人员经过培训即可完成图像采集,图片上传可以实现网络会诊,适合我国国情,实现分级诊疗,优化医疗资源,防止ROP的漏诊和误诊[19]。

1.4Pictor Pictor是一种便携式非接触式数字眼底相机,于2011年获得美国FDA 510K批准的一种ROP筛查工具。Pictor相机具有轻便、非接触等适用于筛查工具的特点,附带了硅胶目镜帮助定位和支撑相机在患儿眼睛上。Prakalapakorn等[20]研究中,所有图像均由一位操作者在无局部麻醉和开睑器的情况下,保持患儿眼睑张开获得,其成像较快,操作容易,减轻了患儿筛查过程的不适。Pictor相机与需要接触角膜的Retcam相比,降低了角膜损伤的风险。Pictor相机比Retcam价格便宜,并且可以捕获高质量的视网膜图像[21]。研究表明,Pictor相机捕获的ROP视网膜图像,其质量足以由两名ROP专家以高灵敏度(79%和85%)和特异性(100%和83%)对前附加病变或附加病变进行分级[20]。

1.5Optomed手持式数码相机Optomed手持式数码相机(OS)采用非接触式“鱼眼”设计,检查视野约80°左右(图像呈微椭圆形),可以在充分散瞳条件下检查周边视网膜。OS重量轻体积小,操作者可以携带至偏远地区或硬件条件欠佳的医院独立完成筛查。因其非接触的优势,不易造成血管压迫、眼部感染及角结膜损伤,为NICU内不方便移动、配戴呼吸机及眼部感染的ROP患儿筛查诊断提供新方法。叶海昀等[22]研究认为OS筛查后极部及Ⅱ、Ⅲ区交界处视网膜能力稳定,但在诊断视网膜Ⅲ区范围ROP时准确性与成像清晰度不及Retcam,必要时可联合使用。

1.6 间接检眼镜数字化双目间接检眼镜在传统间接检眼镜装置上设计了视频录像功能,对检查视频进行记录和分析,便于保存患儿视网膜病变图像,可完成远程会诊和动态观察病变等[23]。田妮等[24]研究表明,数字化双目间接检眼镜检查系统能获得客观清晰的眼底图像,检查结果确切,且安全性高,既保留了传统间接检眼镜直观的优点,又增添了视频图像,提供了直观可靠的图片资料,同时还兼具价格低廉的优势,适合各级医院行ROP筛查。

2 基于人工智能的眼底图像分析

计算机学习是人工智能的一个分支[25],远程医疗中图像采集概念是通过基于计算机的眼底图像分析诊断ROP[26]。其中ROP数字化诊断系统包括经典机器学习(classic machine learning, CML)、深度学习(deep learning,DL)、多实例学习(multi instance learning, MIL)等。CML局限于高质量的眼底图像,而对在真实世界中ROP眼底图像的低对比度、发育不完全的血管是具有挑战性的。因此,使用基于DL的算法来选择合格的照片可能提供解决方案。

一些专业团队开发了一种基于DL的人工智能算法——深度卷积神经网络(convolution neural network, CNN),以辅助ROP筛查。CNN算法侧重于ROP的不同病理血管特征,如附加病变(i-ROP-DL和ROP.AI)或分期(DeepROP)[27-29]。Brown等[29]使用U-Net CNN来执行毛细血管分割来识别ROP的眼底图像,然后将其与眼底图像相结合分类,获得93%敏感度和94%特异度,在相同的测试下,该算法优于8名ROP专家中的6名。最近,Li等[30]研究深度学习人工智能衍生量化评分首次应用于中国人群ROP筛查。该研究使用DeepROP系统内置的CNN模型对54626张眼底图像进行分析。DeepROP评分对1型和2型ROP的受试者工作特征曲线下面积分别为98.1%(95%CI：97.3%～98.9%)和98.6%(95%CI：98.2%～99.1%)。这表明DeepROP评分辅助自动筛查1型ROP和2型ROP的可能性和可行性。专家从检查中提取了50次数据集得出总体严重程度排序与DeepROP评分排序显著相关(rs=0.758,P=0.001)),充分说明DeepROP评分能够客观反映ROP的严重程度,未来有望成为辅助筛查严重ROP有效和高效的方法。

3 眼底图像特征

3.1 退化标志物

3.1.1 爆米花爆米花最初为散布在嵴后面的孤立小白点。Kang等[31]回顾性病例研究,使用RetcamⅢ对平均体质量1297.1±330.9g,平均矫正胎龄28.8±1.8周的89例89眼急性ROP患儿进行连续视网膜检查,其中53眼有爆米花,36眼无爆米花。比较两组患者平均出生体质量、胎龄、性别和多胎之间差异无统计学意义(P>0.05)。有爆米花组20.75%达到1型ROP,需要激光治疗,79.25%自然消退。无爆米花组中,41.67%达到1型ROP,需要激光治疗,58.33%退化。可以看出有爆米花组的自发消退率明显高于无爆米花组。表明爆米花一般情况下是ROP退化标志物,但小于矫正胎龄37周和持续时间短的爆米花建议每周随访一次。

3.1.2 双轨征爆米花汇聚成线形,与嵴一起长入较周边区域,形成“双轨征”[31]。双轨征是Ⅱ区ROP在自然演化过程中一种特殊表现,是ROP退化的标志物。

3.2 进展标志物

3.2.1 附加病变附加病变于1982年提出,指严重ROP后极部视网膜血管扩张和迂曲,是ROP进展的特征性标志物[32]。Patel[33]研究发现附加病变是患眼特征而不是单个象限特征,建议眼科医生在评估附加病变时,最好考虑整体视网膜,而不是通过检查中的单个象限进行判断。

3.2.2 视网膜边缘出血在ROP发生前,观察到靠近血管前缘区域的小出血,称为视网膜边缘出血[34]。其特征是视网膜上有一个白色或苍白色中心的红色出血区,类似于Roth斑。大部分出血在检出后1～2wk内消失或持续几周。这些出血常发生在视网膜毛细血管内皮细胞容易损伤的情况下。Zhang等[34]回顾性分析65例130眼矫正胎龄在33～34周早产儿的中等或高质量视网膜图像,帮助其识别视网膜血管边缘的主要位置。结果有26例发展为ROP任意期,其中有10例表现为A-ROP或1型ROP,行玻璃体腔注射贝伐单抗。在这10例患儿中,2例随后接受了激光治疗,其中1例同时接受了激光和玻璃体腔注药。在该研究中,ROP自发消退患眼的视网膜边缘出血与需要治疗的ROP相似。该研究表明有视网膜边缘出血的早产儿发生ROP的概率是无视网膜边缘出血的24.58倍。因此,视网膜边缘出血是ROP的进展标志物。

3.2.3 视网膜出血ROP伴随的视网膜出血多发生在新生血管嵴的表面[12],是因视网膜原始血管融合形成的动静脉分流所致,另外,新生血管的管壁亦比较脆弱,从而导致出血的发生。Ju等[12]回顾性研究39例自然消退的1、2期ROP和17例进展至3期或A-ROP自然消退前接受治疗的早产儿。在胎龄、1min Apgar评分、5min Apgar评分、NICU时间、初筛时间、氧疗时间>10d、视网膜出血7个预测因素中,只有视网膜出血是独立预测因素(OR=0.030,95%CI：0.001～0.775,P=0.035)。该研究中,自然消退组39例视网膜出血中有7例在13.00±9.54d内痊愈,需要治疗组17例中有10例在39.60±21.69d内痊愈。两组视网膜出血发生率差异有统计学意义(χ2=9.356,P=0.002)。说明视网膜出血为ROP的进展标志物。

3.3 复活标志物

3.3.1 双嵴Yaz等[35]报告了1例早产28周,体质量870g的Ⅱ区3期ROP。在矫正胎龄36周时双眼接受了玻璃体腔注射贝伐单抗,在矫正胎龄44周时,右眼颞侧出现视网膜脱离,Ⅱ区有大量视网膜前出血,在鼻象限有牵拉,随后对右眼行晶状体联合玻璃体切除术。左眼视盘和黄斑之间有视网膜前出血,颞侧视网膜区域有两个隆起。第一个嵴位于Ⅰ区和Ⅱ区之间,第二个嵴位于更靠前的Ⅱ区(临床表现定义为“双嵴”)。视网膜血管穿过第一个嵴,止于第二个嵴。在左眼颞下视网膜象限有玻璃体牵拉。在左眼行激光治疗后的6mo随访中,左眼没有再复活[36]。作者认为玻璃体腔注射贝伐单抗未结合激光治疗,可能会加速ROP进展,建议术后应密切随访。该病例报告提示,出现双嵴是ROP治疗术后复活标志物。

3.3.2 加重的附加病变和嵴Wu等[37]采用多中心前瞻性随机对照试验,对经双目间接检眼镜和RetcamⅢ检查确诊为A-ROP、Ⅰ区或Ⅱ区ROP 60例120眼进行治疗。这些婴儿随机分为两组,每组30例60眼分别行玻璃体腔注射康柏西普和雷珠单抗。单次注射后,康柏西普组5例10眼ROP复发(全部接受激光治疗),雷珠单抗组7例14眼ROP复发(5例接受激光治疗,2例再次行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗)。随访期间观察到所有二次治疗后复发患儿加重的附加病变和嵴完全消退,且未发生二次复发。治疗后的眼底图像出现加重的附加病变和嵴时,提示疾病复发,需要立即进行下一步治疗措施。

综上,在临床工作中,ROP眼底图像标志物提示疾病进展趋势,有助于解决ROP的筛查、早期诊断、疾病进程判断和治疗效果评估等问题。进一步的研究可能有助于量化这些图像差异并确定它们的临床意义,如果能从中发现ROP眼底图像标志物的规律和特点,可有效提高诊断准确率,开展更具针对性的治疗策略。

4 小结

虽然双眼间接检眼镜是ROP筛查的“金标准”,但广角数码视网膜成像可以通过对临床检查结果的客观记录,通过比较以前的眼底图像来改善对疾病进展的准确识别,以及为临床研究创建数字图书馆。基于计算机眼底图像分析系统还需要多中心大量临床研究提高ROP筛查精准度。建议根据被检查者自身及客观条件选择最佳筛查工具,必要时联合使用,提高ROP诊断率,降低感染风险和经济成本。未来可以通过大量眼底图像研究,总结并发现更多ROP眼底图像特征性标志物规律和特点,预判ROP病情发展,为临床眼科工作人员更好地早期追踪和有效地干预性治疗ROP提供指导。