INR 联合APACHE Ⅳ评分对出血性脑卒中病人预后的预测价值

解晓霞，姚 震，何 旭，陈 钧，李晓梅

1.陕西中医药大学，陕西 712046；2.陕西省中医医院；3.中国人民解放军空军军医大学第二附属医院

脑卒中起病急，病情重，致残、致死率高，且多伴发肢体功能障碍等后遗症[1]。2019年全球疾病负担的数据显示，与2009 年相比，我国脑卒中死亡率增加了37.3%[2]。出血性脑卒中（HS）是最严重的卒中形式之一，占所有卒中病人的10%～20%，40%左右的出血性脑卒中病人会在发病1 个月内死亡，只有12%～39%的幸存者能获得独立生活的能力[3]。因此，早期识别出血性脑卒中发生风险较高的病人并给予积极干预对改善脑出血预后至关重要。目前，许多国内外学者已经发表了一些关于急性脑卒中预后相关因素的评估工具及模型。但在众多评估模型中，很少有模型被应用于临床实践中。因此，本研究旨在通过分析美国急诊重症监护病房（eICU）数据库中出血性脑卒中病人的数据，分析影响因素并建立预测模型。

1 资料与方法

1.1 一般资料

数据来自于eICU 协同研究数据库V2.0[4-5]。该数据库是一个覆盖多个医疗中心的重症监护病房（ICU）数据库，监测了美国超过20 万例ICU 病人的情况。该数据库包括2014—2015 年eICU 收治的200 859 例病人，这些病人来自全美208 家医院的335 个病房。数据涵盖了病人的性别、年龄、种族、入院身高、入院体重、卒中类型、实验室数据、急性生理与慢性健康状况（APACHE Ⅳ）评分、出院医院或ICU 状态、住院时间、ICU 服务水平、合并症、机械通气等方面。本研究使用该数据库的权限已获得麻省理工学院机构审查委员会的批准（认证号：0403000206），并符合1964 年《赫尔辛基宣言》及其修正案的规定。使用该数据前需要申请，得到授权后开始课程学习、考试，最终获得该数据库的访问权限并负责数据提取（认证号:41800801)。本研究对象为数据库中诊断为出血性脑卒中的病人。排除标准：1）非首要诊断为出血性脑卒中的病人；2）非第1 次入eICU 的病人； 3）住院生命状态（生存或死亡）缺失的病人； 4）APACHE Ⅳ评分、国际标准化比值（INR）数据缺失和APACHE Ⅳ评分为-1 分的病人；5）住院时间超过3 个月的病人。最终纳入1 026 例病人。病人纳入流程见图1。

图1 病人纳入流程图

1.2 变量和端点定义

从eICU 数据库中提取性别、年龄、种族、入院身高、入院体重、APACHE Ⅳ评分、INR、抗凝治疗（包括肝素、香豆素类、比伐卢定、凝血酶抑制剂）、合并症(心房颤动、高血压、糖尿病、心力衰竭)。APACHE Ⅳ系统根据ICU 入院24 h 内的数据对病人死亡率进行估计[6-7]。INR 以入院第1 次测量值为主。主要结局为医院死亡率。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 25.0 软件包（www.spss.com）和R 4.1.0（www.R-project.org）进行统计分析。定性资料以例数、百分比（%）表示，比较采用χ2检验。非正态分布的定量资料以中位数、四分位数[M(P25，P75)]表示，比较采用Wilcoxon 秩和检验。超过10%的缺失值的变量予以剔除，其余变量（如入院身高、入院体重、种族）缺失数据的比例为3.6%。采用多重回归算法对缺失值进行插补，创建多个副本，并根据其预测分布的随机样本用估算数据替换缺失值。之后采用单因素Logistic、多因素Logistic 回归分析影响出血性脑卒中病人的独立危险因素并建立预测模型的诺莫图。采用R 包“pROC”绘制ROC 曲线，分析模型的诊断价值，约登指数（临界值）对应于ROC 曲线上的点被计算为确定预后的敏感性和特异性。对应于最大约登指数的截止值用作评估预后的最佳临界值[8]。本研究使用1 000次引导重采样进行内部验证准确性估计，并减少过拟合偏差。最后，根据预测模型，用R 语言中的“rms、Hmisc、lattice、Formula、regplot、DynNom”程序包开发了1 个网页应用程序（https://xiexiaoxia1027.shinyapps.io/DynNomappstoke/),从而更好地帮助医务人员判断出血性脑卒中病人的预后。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 出血性脑卒中病人的一般资料

按照医院生存状态分组，20.6%(211 例)的病人在住院期间内死亡。较非幸存组而言，幸存组接受抗凝治疗的比例高于死亡率，幸存组APACHE Ⅳ评分、INR 值低于非幸存组（均P＜0.05）。具体见表1。

表1 幸存组与非幸存组出血性脑卒中病人基线资料比较

2.2 影响出血性脑卒中病人预后的多因素Logistic回归分析

以住院状态( 非幸存=1，幸存=0) 作为因变量，单因素分析中有统计学意义的变量作为自变量，构建多因素Logistic 回归分析模型，变量筛选采用前进法。自变量赋值情况为：APACHE Ⅳ评分、INR 原值录入，抗凝治疗（是=1，否=0)。多因素Logistic 回归分析结果显示，抗凝治疗[OR=0.397，95%CI（0.180，0.874）]为出血性脑卒中病人预后的保护性因素，APACHE Ⅳ评 分[OR=1.044，95%CI（1.037，1.052）]、INR[OR=1.730，95%CI（1.086，2.756）]为出血性脑卒中的独立危险因素。具体见表2。

表2 影响出血性脑卒中病人预后的多因素Logistic 回归分析

2.3 构建出血性脑卒中病人预后的预测模型

多因素Logistic 回归分析结果显示APACHE Ⅳ评分和INR 是出血性脑卒中的独立危险因素。在此基础上，建立了影响出血性脑卒中预后的诺莫图（见图2）。为评估APACHEⅣ评分、INR 以及联合使用的区分度，使用“pROC”程序包绘制了ROC 曲线下面积，并使用Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评价校准度。

图2 出血性脑卒中病人死亡风险预测诺莫图

APACHE Ⅳ评分的ROC 曲线下面积为0.792[95%CI（0.757，0.828）]，INR 的ROC 曲 线 下 面 积 为0.618[95%CI（0.576，0.660）]，APACHE Ⅳ评 分 联 合INR 的ROC 曲 线 下 面 积 为0.795[95%CI（0.760，0.831）]，最佳临界值为0.210，此时的曲线对应的灵敏度为78.9%、特异度为70.1%。见图3。诺莫图的校准曲线显示该队列中病人的预测死亡率和实际死亡率之间有很好的一致性,见图4。

图3 出血性脑卒中病人死亡风险的ROC 曲线

图4 诺莫图模型预测出血性脑卒中病人死亡风险的校正曲线

2.4 个体预测

通过网页应用程序，以方便使用诺莫图。诺莫图的在线版本可以帮助医疗保健专业人员和研究人员为脑卒中病人在住院期间提供早期护理计划及临床干预。访问https://xiexiaoxia1027.shinyapps.io/DynNomappstoke/,通过输入急性期评估结果，阅读网页在线应用程序生成的输出图形，可以方便地确定预测的死亡风险。例如，将某个个体的 APACHE Ⅳ评分、INR 值输入网页程序即可得到预测死亡率，并与临界值0.210 进行比较，从而得出该个体的预后。例如：某首要诊断为病人INR 值为2，APACHE Ⅳ评分为76 分，则该病人的预测死亡率为0.295，大于0.210，则可判断该病人预后不佳。

3 讨论

疾病严重程度的定量评估可以为病人病情的评估、预后预测、医生的医疗决策提供客观依据。通过寻找临床预测因子并建立预测诺莫图，并开发一种基于急性期数据的简单临床工具，以评估死亡的风险。对把握病情、采用特殊治疗对策、判断预后具有重要价值，为临床护理和治疗提供依据。本研究发现，APACHE Ⅳ评分和INR 是出血性脑卒中病人预后的不良因素。APACHE Ⅳ评分被广泛用于评估危重病人的严重程度和预后,对预测医院死亡率具有良好的鉴别性和校准[9-12]。APACHEⅣ评分可根据在线网页(网 址：https://intensivecarenetwork.com/Calculators/Files/APACHE 4.html)评估病人个体状况后获得。INR 是监测凝血功能和抗凝药物使用最重要的指标之一。本研究发现，将凝血指标INR 叠加在APACHE Ⅳ评分上，可以增加其对死亡率的预测作用。

APACHE Ⅳ评分系统被用于评估多种疾病的预后，并有良好的鉴别度。但目前尚未检索到关于APACHE Ⅳ评分系统预测出血性脑卒中的相关研究。本研究构建的出血性脑卒中预后不良模型通过Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验，结果显示，与预测模型实际结果具有较高一致性。并进一步通过 ROC曲线分析，得出AUC 为 0.795，最佳临界值为0.210，预测模型临床价值较高。此外，本研究根据诺莫图构建的网页应用程序(https://xiexiaoxia1027.shinyapps.io/DynNomappstoke/)可以帮助临床医务人员快速评估病人的预后。

但本研究也存在一定的局限性。首先，本研究受到该队列的回顾性研究的限制，需要进一步的前瞻性试验提供证据；其次，该模型主要针对ICU 病人，对其他系统的鉴别度仍需进一步验证；最后，预测死亡率需要更准确的独立预后因素来提高鉴别度。