登革热患者病情与高迁移率族蛋白1、可溶性血管内皮细胞黏附分子-1等炎症因子的相关性研究

张扬立，吴秋梅，许才万

（1.广州市南沙区第六人民医院感染性疾病科；2.广州市南沙区第六人民医院感染控制科；3.广州市南沙区第六人民医院内科，广东 广州 511470）

登革热是常见的虫媒病毒感染疾病，普通登革热的特征是急性发热，伴有头痛、眼后痛、严重关节痛和肌痛。重症登革热可引起微血管改变和凝血功能障碍，导致登革出血热和登革休克综合征，会累及肠道、肝脏、肾脏及心脏等[1]。登革热病毒与身体产生的抗登革热病毒抗体形成免疫复合物，激活补体系统，增加血管通透性，同时，该病毒可抑制骨髓，导致白细胞减少、血小板减少和出血倾向[2]。因此，如何降低患者的出血倾向，减少炎症反应，对登革热的治疗具有重要意义。高迁移率族蛋白1（HMGB1）是高迁移率族蛋白家族的一员，是一种炎症诱导剂[3]。可溶性血管内皮细胞黏附分子-1（sVCAM-1）是临床上常见的细胞与细胞外基质间的黏附因子，可促进机体的炎症反应[4]。白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）均是炎症因子，参与多种炎症反应过程，并促进中性粒细胞趋化，诱导趋化因子和促炎因子的释放[5]。目前关于登革热感染后sVCAM-1、HMGB1及炎症因子表达水平的研究较少。基于此，本研究探讨不同病程阶段登革热患者HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10、TNF-α表达水平及其与登革热病情的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年10月至2022年6月广州市南沙区第六人民医院收治的80例登革热患者为研究对象进行回顾性分析，根据《登革热诊疗指南（2014年第2版）》[6]分为普通登革热组（75例，发病3～5 d时体温恢复正常）和重症登革热组（5例，发病3～5 d时病情突然加重，出现严重出血现象）。普通登革热组患者中男性42例，女性33例；年龄18～65岁，平均年龄（38.67±7.81）岁。重症登革热组患者中男性3例，女性2例；年龄19～64岁，平均年龄（38.16±7.93）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经广州市南沙区第六人民医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合《登革热诊疗指南（2014年第2版）》[6]中登革热的诊断标准；②患者发病前14 d到过登革热流行区，或居住、工作场所周围1个月内出现过登革热患者；③近期无感染、外伤、手术史。排除标准：①合并恶性肿瘤者；②合并严重心、脑、肝及肾等严重脏器功能不全者；③合并代谢和内分泌疾病者；④合并精神疾病者。

1.2 研究方法 采集两组患者入院后1 d、3 d、5 d时的清晨空腹肘静脉血5 mL，采用离心机（济南鑫卓实验设备有限公司，型号：JJTSC0004156-11）以3 000 r/ min进行15 min离心，取血清。采用酶联免疫吸附法检测血清HMGB1、sVCAM-1水平；采用全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司，型号：UniCel DxI800）检测IL-6、IL-10及TNF-α水平。两组患者均进行3次检测后，取其平均值。

1.3 观察指标 ①比较发病后不同时间两组患者血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平。②分析血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平预测重症登革热的价值。③分析血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平与登革热病情程度的相关性。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，不同时间点结果比较采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t检验；预测价值采用受试者操作特征（ROC）曲线分析，结果以曲线下面积（AUC）表示；采用Spearman相关系数进行相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 发病后不同时间两组患者血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平比较 两组患者1 d、3 d时血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），重症登革热组患者5 d时血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平高于1 d、3 d时，且高于普通登革热组；普通登革热组患者3 d、5 d时血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平低于1 d时，5 d时低于3 d时，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 发病后不同时间两组患者血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平比较()

表1 发病后不同时间两组患者血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平比较()

组别例数HMGB1(ng/mL)sVCAM-1(ng/mL)1 d时3 d时5 d时1 d时3 d时5 d时重症登革热组510.57±2.929.71±3.2115.94±3.78abc31 839.62±7 532.6929 739.35±7 624.0948 638.92±12 743.83abc普通登革热组7510.16±2.338.57±2.03a7.63±1.76ab31 687.12±7 542.2425 641.62±6 739.78a19 647.53±5 752.63ab F时间，P时间9.254，＜0.0515.375，＜0.05 F组间，P组间15.629，＜0.0519.976，＜0.05 F交互，P交互8.737，＜0.0512.271，＜0.05

续表

2.2 血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平预测重症登革热的价值 ROC分析结果发现，血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平可用于重症登革热的预测，AUC分别为0.840、0.968、0.965、0.833、0.933（P＜0.05），见表2、图1。

图1 血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平预测重症登革热的ROC曲线

表2 血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平预测重症登革热的价值

2.3 血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平与登革热病情程度的相关性 相关性分析显示，血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平与登革热病情程度呈正相关（P＜0.05），见表3。

表3 血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10、TNF-α水平与登革热病情程度的相关性分析

3 讨论

登革热是由登革病毒感染所致，是一种通过蚊媒传播的传染病，轻症者表现为高热、皮疹及肌肉痛等症状，随病情加重可能诱发严重的心、肝、肺等重要器官并发症，出现出血、休克，甚至危及患者生命安全[7]。近年来，对于重症登革热预警指征的研究较多，但HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α在不同病程阶段登革热患者中水平表达及其病情之间的关系研究较少。因此，本研究分析不同病程阶段登革热患者HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平与病情程度的相关性。

本研究结果显示，重症登革热组患者5 d时血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平高于1、3 d时，且高于普通登革热组；普通登革热组患者3 d、5 d时血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平低于1 d时，5 d时低于3 d时。这说明重症患者在3～5 d时病情加重时，血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平也会随之升高，而普通登革热患者其水平仍保持下降趋势。因此，在3～5 d时检测这些指标可评估患者病情是否出现加重情况，可以为评估登革热患者病情发展提供依据。

本研究ROC分析显示，血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平可用于重症登革热的预测。原因为HMGB1是一种炎症介质，在正常人体组织中，其具有与DNA结合蛋白的功能，当机体出现炎症或损伤时，免疫细胞则会释放出大量HMGB1，加速机体出现炎症状态。另外，HMGB1可与晚期糖基化终末产物受体和Toll样受体家族成员结合，激活核因子B，促进内皮细胞活化、肝细胞损伤和全身炎症细胞活化[8]。sVCAM-1是炎症细胞黏附因素之一，可通过促进细胞之间和细胞与基质之间的黏附，参与炎症反应[9]。本研究结果提示，血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平参与登革热的发生及发展过程。

另外，本研究相关性分析显示，血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平与登革热病情程度呈正相关，这说明血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平越高，登革热患者病情越严重。相关研究显示，sVCAM-1无法在机体中检测出来，而当机体受到登革病毒感染后，机体sVCAM-1水平快速升高，且普通登革热与重症登革热患者sVCAM-1变化趋势不同，说明sVCAM-1可作为预测登革热不同病程阶段的指标[10]。另一项研究显示，HMGB1水平可作为病毒性疾病患者早期预警指标，并与疾病严重程度相关[11]。当HMGB1被大量分泌然后释放到细胞间隙中，充当炎症因子、损伤信号因子和干细胞趋化吸附因子，可与IL-6、TNF-α等炎症因子相互作用，加速IL-6、TNF-α等炎症因子的释放，并在多种疾病、组织器官的损伤中发挥重要作用。有研究表明，HMGB1可以活化相关细胞表达，并促进IL-6、IL-10及TNF-α等炎症因子的分泌，从而抑制登革热病毒的复制和扩散，是机体受到病毒损害的信号[12]。相关研究显示，与健康人群比较，登革热患者IL-6、IL-10及TNF-α水平明显升高，这些细胞因子可能可作为登革热诊断的辅助诊断指标[13]，与本研究结果相似。

综上所述，血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6、IL-10及TNF-α在判断登革热感染情况、疾病发展情况具有重要的指导意义。