剪切波弹性成像参数早期预测浸润性乳腺癌新辅助化疗病理反应的临床应用

相三婷, 王文平, 雷 凡, 李 倩, 俞飞虹

(1. 南京医科大学附属江宁医院 超声诊断科, 江苏 南京, 211199;2. 南京医科大学第一附属医院 超声诊断科, 江苏 南京, 210029)

新辅助化疗(NAC)是目前局部进展期乳腺癌患者的标准治疗方法,术前进行NAC能缩小乳腺癌肿瘤体积,增大保乳手术机会,还能延长患者术后无病生存期[1]。多项临床研究[1-2]已显示, NAC具有良好治疗效果,病理完全缓解(PCR)率高达30%。由于肿瘤的异质性,不同患者对化疗的反应也不同,部分患者对化疗药物不敏感,从而引起病情延误。因此治疗早期对乳腺癌患者NAC反应进行预测评估是至关重要。超声剪切波弹性成像(SWE)作为一项新型的超声技术,主要应用于定量测量病变区域的硬度信息[3-4], 在实践中弹性成像已被证实在区分乳腺肿块良恶性方面有着较好的鉴别诊断价值[5]。研究[6]发现,肿瘤组织的硬度与肿瘤进展及生长方式显著相关,因为癌症的生长浸润需要大量细胞外基质(如胶原蛋白),弹性成像能通过评价肿块的硬度反映细胞外基质的构成,因此可以作为二维超声的补充。另外, SWE也发现,乳腺癌在NAC前后弹性值的变化与残留癌的存在显著相关[7]。因此,本研究主要目的是在治疗早期阶段探索乳腺癌SWE参数变化率对NAC效果的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2020年6月—2021年12月96例经超声引导穿刺活检确诊为浸润性乳腺癌的患者的资料,纳入标准: ① 患者均接受标准的NAC方案,随后进行手术切除; ②患者在NAC前及第2周期后均进行常规超声和SWE检查; ③ 患者为单侧单发肿瘤且无远处转移。排除标准: ① 缺少完整临床病理资料者; ② 超声图像质量差者; ③ 患者NAC前已进行其他抗肿瘤治疗者。本研究设计和方案经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准。回顾所有患者临床及病理报告,记录所有病例的临床病理特征,包括年龄、肿瘤TMN分期、免疫组化结果、肿瘤组织学分期等。

1.2 方法

所有乳腺病灶在NAC前均进行超声引导下穿刺活检并获得免疫组织化学检测结果,包括雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER2)及Ki-67的表达情况。所有患者均接受6～8个周期的标准NAC, 参照乳腺癌诊疗指南以蒽环类和/或紫杉类治疗方案为主, HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗。患者NAC结束后均行乳房切除术或保乳治疗,根据病理结果将患者分为PCR组和非PCR组。PCR根据Miller-Payne病理反应性分级标准被定义为NAC后乳腺手术标本中肿瘤细胞完全缺失。

1.3 超声数据采集

使用Aixplorer超声仪器(SuperSonic Imagine, 法国)在患者NAC前和第2次化疗周期后分别进行超声检查,该仪器配备4～15 MHz探头。超声医生对每个病灶大小(病变的最大直径)分别进行3次测量,如果最大病变直径大于探头的宽度,则进行多次测量以获得整个病变的最大直径,最后取3次测量值的平均值用于统计分析。

从二维超声切换到SWE模式,在采集SWE图像期间,探头不施加压力并在病灶上保持不动约10 s, 并同时指导患者屏住呼吸。组织弹性使用彩色编码进行描绘,颜色范围从蓝色(软)到红色(硬)。感兴趣区域包括病变和瘤周组织,不包括周围皮肤和胸壁。然后由SWE系统自动计算出表示杨氏模量的定量弹性值(0～300 kPa), 每个病灶进行3次测量并取平均值作为最后的统计数值。观察NAC第2周期末病灶最大直径变化率(ΔD)。每位患者均在2个时间点进行超声弹性检查来评估肿瘤硬度变化,分别在NAC前测得杨氏模量最大值(Emax0)、平均值(Emean0)和NAC第2周期末的Emax1和Emean1。进一步计算肿瘤弹性的变化率: NAC第2个周期末弹性平均值变化率(ΔEmean)=(Emean0-Emean1)/Emean0×100%和NAC第2个周期末弹性最大值变化率(ΔEmax)=(Emax0-Emax1)/Emax0×100%[8]。所有超声检查均由2名工作经验大于5年的超声医师共同完成,当诊断评估出现分歧时,经讨论后统一最后结果。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0进行统计数据分析,计量资料比较采用t检验或非参数Mann-WhitneyU检验,计数资料比较采用Pearson卡方检验。对单因素分析有统计学意义的指标进行多元Logistic回归分析,从而获得对NAC反应有效的关键影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估不同参数预测NAC病理反应的效能,最后通过DeLong检验比较不同曲线下面积(AUC)间的差异。双侧P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床病理资料比较

符合条件的96例浸润性乳腺癌患者纳入本研究,年龄(48.6±10.2)岁, NAC前病变平均直径(超声测量最大直径)为(32.45±11.32) mm。所有患者根据NAC后手术病理结果分为PCR组和非PCR组,其中33例患者达到PCR, 63例患者为非PCR。PCR组中HER2阳性患者占比(75.8%, 25/33)高于非PCR组(49.2%, 31/63), 差异有统计学意义(P<0.05); PCR组的Ki-67指数高于非PCR组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 PCR组和非PCR组患者的临床病理资料比较

2.2 超声弹性参数比较

NAC第2个周期后, PCR组与非PCR组ΔD、ΔEmax、ΔEmean相比,差异有统计学意义(P<0.05), 但2组NAC治疗前肿块最大直径差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 PCR组和非PCR组患者的超声弹性参数比较

2.3 多因素Logistic 回归分析

将与PCR有统计学相关性的参数行多因素Logistic回归分析,其中HER2阳性和ΔEmax有统计学意义(P<0.05)。 因此HER2阳性(OR=6.25)、ΔEmax(OR=3.72)均是治疗早期预测乳腺癌患者NAC治疗后是否达到PCR的独立预测因子。

2.4 定量参数对NAC病理反应的预测效能

HER2和ΔEmax联合预测模型在治疗早期评估NAC病理反应方面有着较好的预测效能,其AUC为0.87(95%CI: 0.79～0.94), 高于HER2的AUC值0.71(95%CI: 0.61～0.81), 差异有统计学意义(P<0.01)。联合预测模型也高于ΔEmax单独预测的AUC值0.80(95%CI: 0.71～0.89), 但差异无统计学意义(P=0.08), 三者预测的ROC曲线见图1。另外, HER2和ΔEmax联合预测模型的准确度为86.4%, 敏感度为63.6%, 特异度为98.4%, 阳性预测值为95.4%, 阴性预测值为83.8%。

图1 HER2、ΔEmax及ΔEmax联合HER2预测乳腺癌NAC后病理反应的ROC曲线

3 讨 论

本研究结果表明, PCR组和非PCR组经过2次化疗周期后肿瘤组织Emax1和Emean1均下降,但PCR组患者的组织硬度下降更明显,因此证实在治疗早期通过SWE技术测量肿瘤弹性的变化能够反映NAC的治疗效果。本研究还发现,与单纯运用病理资料或超声弹性数据比较, ΔEmax和HER2联合预测模型有更令人满意的预测效能。

常规灰阶超声主要是通过肿块最大直径及回声的动态变化来评价NAC的病理反应,实践上肿瘤最大直径的动态变化并不能成为区分NAC有反应和无反应的敏感指标[9]。首先,当肿瘤对NAC有反应时,肿瘤内部及其微环境就会发生变化,肿瘤细胞会变得缺氧和碎片化,并逐步变成纤维化组织,但人类无法在治疗早期通过灰阶图像解读这些变化;其次,部分肿瘤形态可能呈不规则型, NAC后肿瘤体积会相对减小,但最大直径可能保持不变,因此灰阶超声并不是预测NAC反应的理想选择方式[10]。然而,与灰阶超声不同, SWE可以评估肿瘤的组织硬度,在NAC化疗期间不同时点对肿瘤组织硬度进行检测,能够间接反映肿瘤间质成分的变化[8, 11]。

NAC反应主要是由肿瘤细胞和微环境之间复杂的相互作用决定的。报道[12]称,在影像检查图像能观察到肿瘤形态变化之前,NAC早期肿瘤组织内就已经出现微血管和生物学特性的变化。为了能够在治疗早期评估乳腺癌患者是否受益于NAC, 对于无反应患者而言,尽可能早调整治疗策略可避免不必要的化疗副作用。因此,结合既往研究报道[13]SWE参数的无创模型对NAC反应的预测结果,在平衡时间和预测的准确度后,本研究确定预测乳腺癌患者NAC病理反应的最佳时点为第2个治疗周期后。本研究结果还显示, PCR组的弹性杨氏模量平均值变化率ΔEmean和最大值变化率ΔEmax与非PCR组比较,差异有统计学意义(P<0.001)。多因素Logistic 回归分析发现,第2个治疗周期后的ΔEmax是预测NAC后病理反应的独立影响因素,且有较高的准确度、敏感度和特异度,同样也表明ΔEmax可作为早期识别患者能否达到PCR的有效指标。

另外, HER2也是预测NAC疗效的重要指标[14-15]。NAC是HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗选择,本治疗中HER2阳性患者在曲妥珠单抗为主的靶向治疗下,患者的治疗效果和预后均得到提高。因此, HER2联合ΔEmax预测诊断模型有更好的预测效能和准确度,若模型能在治疗早期准确预测非PCR患者,其可能会受益于及时的治疗方案调整; 若在模型协助下PCR患者被早期准确识别,可指导临床术前选择保乳手术来替代乳房根治术。

本研究同样存在一些不足:首先,研究样本量相对较小,由于本研究是回顾性研究分析,纳入患者的数量有限;其次,本研究为了获得更全面的评估,还纳入体积较大的病灶,其中包括部分伴有钙化或坏死的病灶,并且不同乳腺癌患者NAC化疗后纤维化程度的不同也会对实验结果有影响,因此基于SWE技术的局限性,测量偏差是不可避免的;最后,肿瘤内微血管结构也是影响NAC反应的一个重要因素,将超声弹性和血管成像结合观察可能为预测NAC病理反应提供更好的价值。

综上所述,采用SWE技术测量乳腺癌早期弹性的变化能够反映和预测NAC的治疗效果, ΔEmax和HER2联合模型可以提高乳腺癌NAC病理反应性的预测效能,后期将通过前瞻性纳入更多样本进一步提高模型稳定性和临床实用性。