中药类保健食品中地黄生熟异用的配方规律分析△

张茜茜，曹春然，李雪梅，高晓新，胡宇驰，郭洪祝

1.北京市药品检验研究院 国家药品监督管理局创新药物安全研究与评价重点实验室，北京 102206；

2.北京市药品检验研究院 中药成分分析与生物评价北京市重点实验室，北京 102206；

3.北京市药品包装材料检验所，北京 100035；

4.北京市药品检验研究院 国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，北京 102206

地黄始载于《神农本草经》，列为上品，为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosaLibosch.的新鲜或干燥块根，在我国大部分地区均有种植生产[1]。中药类保健食品是我国保健食品产业的特色，地黄作为我国传统常用中药，同时也被广泛应用于保健食品中。地黄的主要炮制品有生地黄与熟地黄等，据《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020 年版记载，生地黄由地黄烘焙约八成干而得，其味甘，性寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血、养阴生津之功效[2]。熟地黄由生地黄酒炖或者蒸制而得，其味甘，性温，归肝、肾经，具有补血滋阴、益精填髓之功效。可见地黄生用与熟用时药性、功效不同，具有生寒熟温、升降熟补的规律，是中药生熟异用的代表[2]。中华人民共和国国家卫生健康委员会公布的可用于保健食品的物品名单中，生地黄与熟地黄是单列的，但地黄应用于保健食品时是否仍具有生熟异用的特点；同时，生、熟地黄用于保健食品时常与其他中药配伍，原则上中药保健食品配方应以中医药理论为指导，遵循性味归经、升降沉浮、七情合和等配伍规律，而不同功能的生、熟地黄保健食品的配方规律是否遵循中医药理论；目前尚未有文献对上述问题进行报道。本研究将基于国家市场监督管理总局（SAMR）特殊食品信息查询平台（http://ypzsx.gsxt.gov.cn/specialfood/）公布的信息，对地黄在中药保健食品中的使用情况进行系统分析，旨在揭示中药类保健食品中地黄生熟异用的规律及其组方配伍情况，以期为保健食品中地黄使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与处理

截至2022 年7 月，在SAMR 特殊食品信息查询平台以“生地”“熟地”“地黄”为关键词分别进行国内、国外保健食品检索，搜集检索数据，同时去除重复注册及已注销的产品。

1.2 数据规范与质量控制

以《中国药典》2020 年版和“十四五”规划教材《中药学》[3]为参照，对中药名称、四气、五味、归经、功效进行整理规范。保健食品的配方由原料和辅料组成，统计时将中药提取物均归为中药原料类，同时剔除产品中非中药原料类、化学成分及辅料。

1.3 数据库构建与分析

根据保健食品功能进行分类整理，仅保留宣称单项功能并剔除有效成分相同的保健食品，从而分别构建基于功能分类的生、熟地黄中药保健食品数据库（图1）。

图1 含生、熟地黄保健食品数据库构建流程

利用Microsoft Excel 2019 分别对生、熟地黄保健食品的功能进行频数统计，以产品占比≥10%，且产品数≥20 种作为纳入标准，对纳入标准的保健食品组方进行频数分析，筛选高频中药（≥2%），并对配伍中药的功效、四气、五味、归经进行统计。利用SPSS Modeler 18.0 软件分别对生、熟地黄保健食品中的高频中药进行关联网络图分析，运用关联规则Apriori 算法对筛选出的高频率中药进行关联度分析，设置最低条件支持度为20，最小规则置信度为50%，最大前项数为1，得到置信度、支持度和提升度，保留提升度>1的项集，并引入Kulc 和不平衡比（IR）参数[4-6]。

2 结果与分析

2.1 一般情况

2.1.1 保健功能分析 在83 种生地黄保健食品中，涉及保健功能12 类，占比超过10%的为辅助降血糖与增强免疫力类，其中单辅助降血糖类有36 种，占比43.37%，增强免疫力类（15.66%）虽占比超过10%，但仅有13 种，其余功能均未超过10%（图2）。在175种熟地黄保健食品中，涉及保健功能14 种，占比>10%的为增强免疫力、缓解体力疲劳和改善营养性贫血类，分别为62、43、26 种，分别占比35.43%、24.57%、14.86%，总占比74.86%（图2）。以下主要分析辅助降血糖类的生地黄保健食品及增强免疫力类、缓解体力疲劳类和改善营养性贫血类的熟地黄保健食品。

图2 含生、熟地黄保健食品保健功能分析

2.1.2 单味中药频数分析 对各功能保健食品中单味中药进行频数分析，以2%为界点，筛选高频中药，结果见表1。辅助降血糖类生地黄保健食品共涉及中药50 味，累计使用196 次，高频中药有14味，累计使用145次（73.98%），除生地黄外，使用频次最高的是黄芪，其次是葛根、山药。在熟地黄保健食品中，增强免疫力类共涉及中药78 味，累计使用409 次，高频中药有12 味，累计使用260 次（63.57%），除熟地黄外，使用最多的是枸杞子，其次是阿胶、当归和黄芪，再次是党参；缓解体力疲劳类共涉及中药76 味，累计使用304 次，高频中药有14 味，累计使用202 次（66.45%），除熟地黄外，使用最多的是枸杞子，其次是人参、淫羊藿；改善营养性贫血类共涉及中药33 味，累计使用频次为164，高频中药有10味，累计使用131次（79.88%），除熟地黄外，使用最多的是当归，其次是黄芪、阿胶。

表1 含生、熟地黄保健食品中高频中药频次分析

2.2 配伍情况分析

2.2.1 配伍中药功效分析 对各功能的保健食品中的配伍中药类别进行统计（剔除生、熟地黄），前5位的中药类别分析结果见表2，在辅助降血糖类生地黄保健食品中，使用占比超过10%的配伍中药分别为补虚药（51.25%）、解表药（13.75%）、清热药（13.13%），共占比78.13%，在含熟地黄的增强免疫力类、缓解体力疲劳类和改善营养性贫血类保健食品中，使用占比超过10%的配伍中药均是补虚药，在各功能中占比依次为73.49%、75.10%和82.52%。

表2 含生、熟地黄保健食品中配伍中药的类别

鉴于各功能中补虚药所占比均最高，故对其中补虚药进行进一步分析比较，结果见表3。与生、熟地黄配伍使用最多的补虚药均为补气药，分别占比63.41%、43.53%、37.24%和49.15%。在含生地黄的辅助降血糖类保健食品中，除补气药外，补阴药使用最多，而补阳药与补血药鲜有涉及；在含熟地黄的增强免疫力类保健食品中，除补气药外，补血药与补阴药并用，补阳药少用；在含熟地黄的缓解体力疲劳类保健食品中，除补气药外，补阳药与补阴药并用，而补血药少用；在含熟地黄的改善营养性贫血类保健食品中，补气药与补血药并用，补阴药少用，补阳药无涉及。

表3 含生、熟地黄保健食品中配伍补虚药的类别

2.2.2 配伍中药四气、五味、归经分析 对各功能保健食品中的配伍中药的四气、五味、归经进行统计（剔除生、熟地黄），结果见图3。在辅助降血糖类生地黄保健食品中，配伍药性以寒为主，温、平并用，药味均以甘为主，多归肺、脾、肾经；在熟地黄保健食品中，配伍药性均以温、平为主，药味均以甘为主，涉及增强免疫力和缓解体力疲劳功能，多归肾、肝、脾、肺经，涉及改善营养性贫血功能，多归脾、肝、肺、心经。

图3 含生、熟地黄保健食品中配伍中药的四气、五味、归经雷达图

2.2.3 关联网络分析 对各功能保健食品中的高频中药进行关联网络分析，以揭示组方中高频中药间的关联性，结果见图4，其中线条的粗细与关联频数成正比。由结果可知，生地黄-黄芪、生地黄-葛根等组合常用于辅助降血糖类生地黄保健食品中，熟地黄-枸杞子、熟地黄-黄芪、熟地黄-当归、熟地黄-阿胶等组合在增强免疫力类熟地黄保健食品中常见，熟地黄-枸杞子、熟地黄-人参、熟地黄-淫羊藿等组合常用于缓解体力疲劳类熟地黄保健食品中，熟地黄-当归、熟地黄-黄芪、熟地黄-阿胶等组合常用于改善营养性贫血类熟地黄保健食品中。

图4 含生、熟地黄保健食品中高频中药的关联网络分析

2.2.4 关联度分析 因生、熟地黄与其各自所在保健食品中所有中药均有关联，干扰了其他中药间的关联度显现，故在进行关联度分析时将其剔除。关联规则中仅采用提升度等指标进行关联性分析易受零事务的影响，为剔除伪强关联项，对生、熟地黄保健食品关联性分析时引入了Kulc和IR 参数。Kulc参数为0～1，值越大，表明前、后项的相关性越强，IR 为0，两方向蕴含相同，IR 越小，前、后项平衡性越强[6]。各功能保健食品中的高频中药关联性分析结果分别见表4～表7。在辅助降血糖类生地黄保健食品中（表4），Kulc 参数中位数值为0.45，其中Kulc≥0.45 且IR 值最小的配伍组合为生地黄-苦瓜-黄芪，与Kulc值最大的配伍组合相同。在增强免疫力类熟地黄保健食品中（表5），Kulc 参数中位数值为0.53，其中Kulc≥0.53 且IR 值最小的配伍组合为熟地黄-党参-阿胶，与Kulc 值最大的配伍组合相同。在缓解体力疲劳类熟地黄保健食品中（表6），Kulc 参数中位数值为0.51，其中Kulc≥0.51 且IR 值最小的配伍组合为熟地黄-人参-淫羊藿，Kulc 值最大的配伍组合为熟地黄-人参-枸杞子。在改善营养性贫血类熟地黄保健食品中（表7），Kulc 参数中位数值为0.66，其中Kulc≥0.66 且IR 值最小的配伍组合为熟地黄-黄芪-阿胶，Kulc 值最大的配伍组合为熟地黄-黄芪-当归。

表4 含生地黄的辅助降血糖类保健食品关联分析

表5 含熟地黄的增强免疫力类保健食品关联分析

表6 含熟地黄的缓解体力疲劳类保健食品关联分析

表7 含熟地黄的改善营养性贫血类保健食品关联分析

3 讨论

3.1 保健食品功能与地黄生熟异用

古代医家很早便认识到地黄生用与熟用时药性、功效有所差别，李时珍[7]在《本草纲目》中记载：“地黄生则大寒而凉血，血热者须之；熟则微温而补肾，血衰者须用之”。倪朱谟[8]《本草汇言》中记载：“地黄……生则入手少阴，凉血而生血，熟则入足少阴，补血而滋阴”。张秉成[9]《本草便读》中记载：“生地黄甘寒入肾，凉血补阴。熟地黄温浓培元，填精益髓”。同时，现代研究表明，生、熟地黄的药理药效亦有所侧重，段卫娜等[10-11]发现生地黄-增液汤对消渴病模型大鼠的降血糖、调血脂作用优于熟地黄-增液汤，故认为生地黄的降血糖、调血脂作用优于熟地黄。李敏兰等[12-13]发现生地黄-四物汤对免疫抑制模型小鼠的增强免疫作用优于熟地黄-增液汤，且生地黄-四物汤对家蚕寿命延长作用强于熟地黄-四物汤，故认为熟地黄的增强免疫作用、延缓衰老作用优于生地黄。崔瑛等[14]发现生地黄对血虚模型小鼠的补血作用优于熟地黄。

目前地黄用于保健食品时，生、熟地黄是分开单列的，本研究结果显示，含生地黄的保健食品功能主要为辅助降血糖，而含熟地黄的保健食品的功能则主要为增强免疫力、缓解体力疲劳和改善营养性贫血，可见生、熟地黄用于保健食品所属的主要功能区别明显，并且生、熟地黄主要保健食品功能与其各自功效基本一致，基本符合地黄生熟异用的规律。

3.2 配伍情况与地黄生熟异用

在含生地黄的辅助降血糖类保健食品中，与生地黄配伍的中药以补虚药为主，解表药与清热药并用，补虚药以补气药为主，补阴药次之，配伍中药关联规则结果显示生地黄配伍苦瓜、黄芪是典型组合。黄芪清热润肺、益气健脾、止渴生津，苦瓜具有清暑益气、止烦渴之功，已有调查表明苦瓜、黄芪是辅助降血糖保健食品中使用最多的两味中药原料，并且诸多研究证明无论是黄芪、苦瓜、黄芪提取物、苦瓜提取物、含黄芪或者苦瓜的制剂均具有显著的降血糖作用[15-21]。提示生地黄保健食品若用于辅助降血糖，配伍生地黄的中药可选用清热益气、消渴生津之药。

在含熟地黄的增强免疫力类保健食品中，与熟地黄配伍的补虚药以补气药为主，补血药与补阴药并用，补阳药少用，关联规则结果显示熟地黄配伍党参、阿胶是典型组合。党参补中益气、健脾益肺，研究证明党参可通过调节脾脏lncRNA-mRNA 共表达网络增强衰老小鼠免疫功能，此外有调查表明党参用于保健食品涉及功能最多的便是增强免疫力；阿胶甘平滋润、滋阴补血，研究证实阿胶可通过抵抗免疫细胞凋亡起到免疫保护的作用[22-24]。提示含熟地黄的保健食品若用于增强免疫力，配伍熟地黄的中药可选用滋阴补气、补血养血之药。

在含熟地黄的缓解体力疲劳类保健食品中，与熟地黄配伍的补虚药以补气药为主，补阳药与补阴药并用，补血药使用较少，关联规则结果显示熟地黄-人参-淫羊藿、熟地黄-人参-枸杞子是典型组合。人参具有大补元气，扶正固本之功，早在《本草纲目》中就有人参用于劳倦内伤的记载[7]，现代研究证明人参可通过加快机体能量代谢，清除堆积的自由基和乳酸，起到缓解体力疲劳的作用，调查也表明已注册的人参保健食品的功能占比最大的便是缓解体力疲劳；淫羊藿荣筋强骨、温补肝肾，有研究表明淫羊藿可通过调节大鼠体内的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常及精氨酸、脯氨酸代谢，进而缓解疲劳；枸杞子善滋肾阴、能补能养，研究证实枸杞子能通过调节氧化应激，提升机体抗氧化能力，减少机体氧化损伤，实现抗疲劳活性[25-28]。可见，上述典型中药组合用于缓解体力疲劳有据可依，同时提示熟地黄保健食品若用于缓解体力疲劳，与熟地黄配伍的中药应遵循上述配伍规律。

在含熟地黄的改善营养性贫血类保健食品中，配伍的补虚药中补气药与补血药并用，补阴药稍有涉及，而补阳药无使用，关联规则结果显示熟地黄-黄芪-阿胶、熟地黄-黄芪-当归是典型组合。我国已注册的改善营养性贫血中，使用最多的前3位中药便是当归、阿胶、黄芪[29]。当归甘温质重，功专补血养血，乃补血之圣药，补血代表方四物汤中便含有当归与熟地黄，其与黄芪同用，共奏益气补血之效，用于气血两虚者，如《兰室秘藏》中的当归补血汤；阿胶多取其滋阴补血之效，乃血肉有情之品，若与当归、熟地黄、白芍等补血药同用，补血效果更佳，如《杂病源流犀烛》中的阿胶四物汤，当与黄芪相配，又以养血益气用于血虚兼气弱者；黄芪有益正气，壮脾胃，排脓止痛，活血医危的功效，阿胶黄芪口服液也常用于治疗贫血。此外，阿胶补血膏中的3 味中药便是熟地黄、阿胶、黄芪。补血药与补气药同用，以收阳生阴长，气旺血生之效，可见上述中药组合用于改善营养性贫血可信度高，同时提示熟地黄保健食品若用于改善营养性贫血，熟地黄可与当归、阿胶、黄芪配伍组合。

综上所述，根据SAMR 中地黄保健食品中生熟异用的情况分析显示，生地黄用于保健食品开发可主要考虑辅助降血糖，而熟地黄用于保健食品开发则应着重于增强免疫力、缓解体力疲劳以及改善营养性贫血，同时生、熟地黄用于对应保健食品开发时，应注意与之配伍的中药属性。