不同降压水平对老年高血压患者复合心血管事件的影响

黄慧 苏金虎 吴冰

联勤保障部队第940医院干部病房（兰州 730050）

我国人口老龄化程度逐步加深，目前65 岁以上人口超过1.9 亿，占全国人口比例为13.5%。我国老年人群的高血压患病率为53.24%［1］。高血压是心血管疾病死亡的常见危险因素［2-3］，降压治疗可有效减少心脑血管事件的发生风险。老年高血压的特点为收缩压升高为主，血压变异性大［4］，舒张压呈降低趋势，而收缩压较舒张压对心脑血管事件及病死率的影响更为显著［5］。因此，对于老年高血压患者而言，控制收缩压水平尤为重要，但是不同国家和地区的指南所推荐的目标收缩压水平不尽相同：2017 年美国医师协会指南目标是＜ 150 mmHg［6］，2018 年欧洲指南的目标是130 ～ 139 mmHg［7］，2018 年美国心脏病学会的指南是＜ 130 mmHg［8］。2018 版中国高血压防治指南对老年高血压患者分年龄段推荐目标降压值，65 ～ 79 岁老年人收缩压＜ 150 mmHg，如果能耐受，进一步降至＜ 140 mmHg；年龄≥80 岁收缩压推荐降至＜ 150 mmHg［9］。老年高血压的收缩压控制目标存在争议，指南的推荐也并不一致，这与老年高血压患者合并多种疾病、基础状态差异较大［10］、研究入选的条件及目标血压值各异有关。其中几个大型的研究如：BECKETT 等［11］研究入选≥ 80 岁高龄高血压患者，结论为≤ 150/80 mmHg 是获益的；OGIHARA 等［12］研究入选70 ～ 84 岁ISH（单纯收缩期高血压）患者，结论是＜ 140/90 mmHg 与＜ 150/80 mmHg两组临床终点事件差异无统计学意义，而LAYNE 等［13］研究入选≥ 75 岁高血压患者，收缩压≤ 120 mmHg 的目标值，结论为获益显著而提前终止了研究。研究目标不同，所作出的推荐也不同。老年高血压的收缩压治疗目标一直是研究热点［14］，目前有关老年高血压降压目标值的研究显示将收缩压降至150 mmHg 以下证据充分，但降至140 mmHg 及以下证据并不一致。收缩压控制在何种水平可以达到最大获益，目前还缺少大型临床循证依据，是否指南的推荐适用于≥ 65 岁所有老年患者，仍有争论。本研究通过对老年高血压患者（65 ～ 95 岁）降压治疗后不同收缩压水平与心脑血管事件的关系，探讨老年高血压患者的收缩压目标值的合理范围。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2010 年1 月至2020 年1 月我科负责干休所门诊和住院治疗的449 例老年高血压患者（65 ～ 95 岁），均符合2010 年《中国高血压防治指南》高血压诊断标准：未使用降压药物的情况下，非同日3 次以上收缩压≥ 140 mmHg 和（或）舒张压≥ 90 mmHg 或正在进行降压治疗的患者。纳入标准：（1）年龄≥ 65 岁；（2）明确诊断高血压或正在接受降压药物治疗的患者。排除标准：有缺血性或中风病史的患者。

1.2 方法 本研究采取回顾性队列研究的设计方法。

1.2.1 资料收集 制定统一的调查表格，由专业的医护人员根据住院病历及干休所门诊记录资料完成数据的整理与录入，必要时电话核对资料。血压的测量由护士按标准方法用经校正的电子血压计测量患者上肢的血压值。调查内容包括年龄、性别、体质量指数、吸烟史、冠心病史、糖尿病史、肾功能不全、高脂血症、阿司匹林及他汀类使用史、空腹血糖、收缩压、舒张压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肌酸激酶、肌钙蛋白、血肌酐、尿素、并用Cockcroft-Gault 方程计算肌酐清除率以及主要的心血管事件和发生时间等。

1.2.2 分组 根据患者入组前1 年的临床实际血压测量数值的不同分为两组：1 组（收缩压110 ～130 mmHg）和2 组（收缩压 130 ～ 150 mmHg）。所有患者的降压治疗均在我科医师指导下进行。2 周内临时血压水平的跨组不影响分组的结果。

1.2.3 主要复合心血管终点事件 包括急性冠脉综合征、卒中、急性失代偿性心力衰竭及心血管死亡。将研究周期内符合入选标准患者的首次就诊记录作为本研究的基线，随访时间为入选至首次出现心脑血管事件随访月数，对未发生心脑血管事件的患者，其随访时间从入选至末次住院或门诊记录。生存期为起始观察时间至2020 年1 月31 日或主要心血管终点事件发生为止。以上事件的确诊均由我科高级职称医师组成的事件评审组依据患者临床资料做出。

1.2.4 指标定义

1.2.4.1 吸烟史 现在吸烟，吸烟≥ 5 支/d，持续吸烟≥ 6 个月和既往吸烟。

1.2.4.2 糖尿病 症状+空腹血糖≥ 7.0 或随机血糖或葡萄糖耐量试验中2 h 血糖≥ 11.1 mmol/L。

1.2.4.3 冠心病 （1）有典型的心绞痛症状并排除其他病变；（2）或有明确的心肌梗死病史；（3）或冠状动脉造影发现有≥ 70%的冠状动脉狭窄。

1.2.4.4 肾功能不全 肾小球滤过率＜ 60 mL/（min·1.73 m2）的估计值。

1.3 统计学方法 计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较用独立样本t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。患者可能有多个临床事件，但在分析中只使用了每个患者最先发生的心血管事件。主要复合终点事件和单项终点事件的分析，采用Fine-Gray［15］风险模型来说明两组事件发生风险，采用Cox 比例回归分析明确全因死亡风险。采用双侧检验，以P＜ 0.05 为差异有统计学意义，显示两组累积发病率曲线。统计过程采用R 软件3.6.3版（R 统计计算基础）完成。

2 结果

2.1 两组患者的基线特征 从921例高血压患者中纳入符合入选标准的高血压患者449例（男235例，女214 例），年龄65 ～ 95 岁，平均（72.6 ± 5.4）岁。平均随访时间为（62.5 ± 35.7）个月。有吸烟史107例（23.83%），有冠心病史29 例（6.45%），有糖尿病史78 例（17.37%），有肾功能不全19 例（4.23%），有高脂血症病史217 例（48.32%）。两组患者基线指标比较，除1 组收缩压偏低（P＜ 0.05），其余指标如：年龄、例数、体质量指数、空腹血糖、舒张压、低密度脂蛋白、肌酐清除率等差异无统计学意义（均P＞ 0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料Tab.1 Baseline data for both groups±s

表1 两组患者基线资料Tab.1 Baseline data for both groups±s

注：表中数据为研究周期内患者的首次就诊记录

项目年龄（岁）例数（男/女）体质量指数（kg/m2）空腹血糖（mmol/L）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）LDL-C（mmol/L）CK（IU/L）肌钙蛋白I（µg/L）Ccr（mL/min）吸烟史［例（%）］冠心病［例（%）］糖尿病［例（%）］肾功能不全［例（%）］高脂血症［例（%）］阿司匹林［例（%）］他汀类［例（%）］1组（n =224）P值0.12 0.10 0.07 0.20 0.02 0.30 0.30 0.36 0.29 0.27 0.81 0.89 0.93 0.83 0.48 1.52 0.55 73.7 ± 5.8 224（138/86）25.5 ± 1.84 6.2 ± 1.7 122.6 ± 4.1 77.3 ± 10.5 2.9 ± 0.97 86 ± 7.8 0.005 ± 0.001 64.79 ± 18.81 54（24.1）13（5.8）40（17.8）10（4.5）110（49.1）84（37.5）67（29.9）2组（n = 225）72.8 ± 6.9 225（143/82）25.3 ± 2.01 6.1 ± 2.8 135.1 ± 3.4 75.7 ± 10.6 3.0 ± 0.85 91 ± 5.3 0.004 ± 0.003 65.01 ± 18.38 53（23.5）16（7.1）38（16.8）9（4.0）107（47.6）87（38.7）71（31.6）F/χ2值2.23 0.01 2.60 1.68 11.95 0.93 1.58 2.01 1.07 1.43 0.68 0.16 0.12 0.25 1.62 0.13 1.71

2.2 不同收缩压水平发生心脑血管终点事件的风险比较 两组患者总共发生主要复合终点事件49 例，急性冠脉综合征24 例，脑卒中事件17 例，急性失代偿性心力衰竭19 例，心血管事件死亡8 例。1组有21例（9.3%）患者发生了主要复合终点事件，2 组有28 例（12.4%）患者发生了主要复合终点事件。主要复合终点事件指急性冠脉综合征、卒中、急性失代偿性心力衰竭及心血管死亡的综合结果。次要复合终点事件包括单项终点事件和全因死亡。单项终点事件指急性冠脉综合征、卒中、急性失代偿性心力衰竭、心血管死亡。对主要复合终点事件和次要复合终点事件使用Fine-Gray 风险模型计算风险比（HR）、95%置信区间（95%CI）和P值。应用Cox 回归模型计算全因死亡风险。两组之间主要复合终点事件累积发生率差异有统计学意义（HR= 0.75，95%CI：0.61 ～ 0.94，P= 0.006）。调整竞争风险前后均显示了同样的结果。1 组较2 组主要复合心血管终点事件明显降低。单项终点事件，如卒中（HR= 0.68，95%CI： 0.46 ～ 0.95）、急性冠脉综合征（HR= 0.71，95%CI： 0.48 ～ 0.96）、急性失代偿性心力衰竭（HR= 0.27，95%CI： 0.08 ～0.98）1 组的获益均显著优于2 组。心血管死亡（HR= 0.57，95%CI： 0.39 ～ 0.85）和全因死亡（HR=0.93，95%CI： 0.54 ～ 0.97）亦呈现降低的趋势。见表2、图1。

图1 两组主要复合终点事件的累积发生率Fig.1 Cumulative incidence of primary composite endpoint events in both groups

表2 两组心血管事件的风险比较Tab.2 Comparison of risk of cardiovascular events between the two groups

3 讨论

老年高血压患者常合并多种疾病，是发生心脑血管事件的高危人群。降压治疗可以降低心脑血管疾病发生的风险，从而达到最大的临床获益。国内外的几个大型试验如SPRINT、Syst-China、Syst-Eur、SHEP 表明，积极的收缩压控制能够显著降低心血管不良结局和全因死亡的风险［16-20］。ZHANG 等［21］研究也显示在≥ 65 岁亚组中，收缩压控制在140 mmHg 以下有更好的心血管终点获益。尽管SPRINT 研究显示收缩压≤ 120 mmHg 对心血管有益处，但可能面临用药成本增加而导致临床服药依从性差，且对≥ 75 岁老年高血压患者肾脏损伤发生率增加，所以收缩压降低到120 mmHg以下其实面临一系列临床问题。关于老年高血压患者合适的收缩压控制目标范围，通过本研究对449 例老年高血压患者的收缩压水平与心脑血管事件关系的回顾性分析显示，在6.35 年的平均随访期内，收缩压110 ～ 130 mmHg 组有9.3%的患者发生了急性冠脉综合征、卒中、急性失代偿性心力衰竭、心血管死亡等主要转归事件，而收缩压130 ～ 150 mmHg 组有12.4%的患者发生了主要转归事件，绝对差异为3.1%，收缩压110 ～ 130 mmHg组较收缩压130 ～ 150 mmHg 组显著降低了心血管事件的发生率。两组的单项终点事件比较，也显示在急性冠脉综合征、卒中、急性失代偿性心力衰竭、心血管死亡、全因死亡等并发症方面，收缩压110 ～ 130 mmHg 组更获益。多年以来有关高血压RCT 研究显示对于≥ 65 岁以及80 岁的老年高血压患者收缩压降至120 mmHg 以下，心血管事件仍能安全地减少［22］。ZHANG等［23］研究也提示收缩压控制在110 ～ 130 mmHg 未观察到肾损伤发生率增加。2019 中国高血压健康管理规范［24］，2020 全球高血压实践指南［25］等均将高血压患者的血压控制目标下调为收缩压＜ 130 mmHg。对于老年高血压患者的降压目标，目前大多数欧美国家的治疗指南多建议控制到＜ 130/80 mmHg，更低的收缩压控制方案正在全球多个国家逐步推行。本研究也证实，在65 ～ 95 岁的高血压患者中，收缩压110 ～ 130 mmHg 比130 ～ 150 mmHg 显著降低心血管事件的发生率，全因死亡的风险也较低，提示老年高血压患者在降压治疗时，逐步耐受后可将血压控制在收缩压110 ～ 130 mmHg 之间，以减少远期并发症的发生。

本研究是以65 ～ 95 岁的老年人为研究对象，其中包含了大量虚弱、痴呆、心力衰竭的高龄患者，以不同收缩压水平分组，其他疾病的伴随状况（如合并冠心病、糖尿病、高脂血症、肾功能不全、肿瘤等）具有广泛的老年高血压的代表性，故而能更直接反映真实世界心血管事件的发病情况。本研究也存在一定的局限性：（1）本研究为回顾性队列研究，研究人群平均年龄偏大，回顾时间较长，中间环节难以控制，对部分影响因素及部分危险因素无法进行干预，可能会对研究结果造成影响。（2）研究对象未入选卒中患者，卒中患者的降压目标水平需根据卒中的时间、依据患者的身体状况综合评定，卒中患者的血压控制水平不在本研究的讨论范围，故不能将本研究结果直接应用于所有老年高血压患者。（3）本研究样本量偏小，该方案是否能降低老年高血压患者的心脑血管事件，尚需要大样本、多中心、前瞻性的随机对照研究进一步加以证实。

【Author contributions】HUANG Hui： Conceptualization，investigation，methodology，project administration，resources，formal analysis，writing original draft.SU Jinhu： Validation，data curation，formal analysis.WU Bing： Funding acquisition，writing review and editing.All authors read and approved the final manuscript as submitted.