儿童口腔崩解片的研究进展

陈海燕，杨明辉，王亚晶，刘元芬

（1.江苏卫生健康职业学院，江苏 南京 211800；2.常州大学药学院，江苏 常州 213100）

口腔崩解片（orally disintegrating tablets, ODT）是一种临床服用方便、发挥药效迅速的新型速释制剂。2020年版《中国药典》对ODT的定义为“在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂”[1]；在《欧洲药典》中定义为“吞咽前即在口腔中迅速崩解，并在3 min 内完全消失的片剂”[2]；美国食品药品管理局（FDA）定义为“放置于舌上数秒即可快速崩解的含有药物活性成分的片状制剂”，并指出其最重要的2 个参数是能在30 s 内快速崩解释放药物以及片重在500 mg以内[3]。

ODT 曾有多种中文名，2003 年8 月，我国药品监督管理局将口崩片、口腔速崩片、速崩片和口腔速溶片统一命名为口腔崩解片[4]。自20 世纪80 年代Scherer 公司与Weyth 公司开发Zydis 技术以来，大量的ODT 药品走向市场[5]。以“口腔崩解片”和“口崩片”为关键词，经国家药品监督管理局网站查询，我国至今已经批准上市了106 个药品（图1），共涉及阿立哌唑、奥氮平和盐酸氨溴索等33 种药物，其中奥氮平ODT目前已进入国家集中采购目录。

儿童通常是指年龄在2～16岁的群体，其人体解剖结构、生理特征和心理状况均与成人不同，儿童对药物剂型的依从性与成人也有所不同，普遍存在所需剂量小、喂服困难、对药物色香味等要求高等特点。因此本文对儿童ODT的应用特点、国内外上市的品种和临床应用，以及与儿童ODT相关性大的因素如药片的直径大小、形状以及口感调整方法等方面进行综述分析，以期为儿童ODT的研制及临床使用提供参考。

1 儿童ODT的应用特点及国内外上市品种

1.1 儿童ODT的应用特点

近年来，我国颁布一系列的儿童用药相关法规文件促进儿童药品的发展。2011年，我国发布了《中国儿童发展纲要（2011—2020年）》，鼓励企业研发和生产儿童药品。2019 年新版《药品管理法》将“儿童用药”正式写入。2020 年，我国发布了儿童用药（化学药）药学开发指导原则。至今，我国已颁布了50多项有关儿童药物研发、注册、使用等环节的供应保障相关政策。开发适应儿童患者应用的口服固体制剂一直是一个挑战，ODT的突出特点为儿童用药开辟了一个新的用药途径。与其他类型的儿童制剂相比，ODT结合了液体制剂与固体制剂的共同特点，主要具有以下优点[6]：（1）服用便利，儿童患者依从性好；（2）相比儿童液体制剂，易于储存、运输和分剂量；（3）与其他固体制剂相比，ODT服用后快速崩解，即可像液体制剂一样进入胃肠道，从而不会阻塞食道，适用于吞咽障碍、服药困难、精神有障碍的患者服用，特别对易藏药的精神病患者，以及吞水即呕的癌症患者。Alyami等[7]调查了104位6～18岁的儿童患者，58%的儿童选择ODT作为最喜欢的剂型，只有20%的儿童选择了口服液体作为喜欢的剂型，排在了第2位，最后作者认为ODT是一种非常受儿童患者欢迎的剂型。

1.2 儿童ODT国内外上市品种

据文献报道，截至2021 年3 月，37 种药物或药物组合的ODT 已获得FDA 批准并在美国市场上市，其中有16个具有儿童适应症[7],兰索拉唑ODT甚至被推荐可用在1 岁的幼儿[8]。目前,国外临床上市的主要儿童ODT 详见表1[9-10]。虽然我国有一些儿童用ODT 已经上市和正在申报（表2），但是明确适应儿童患者的ODT 药品很少，难以满足临床需要，对儿童ODT仍然需要更加深入的研究。

表2 截止2022年12月我国正在审批或获批的儿童ODTTable 2 Pediatric ODT drugs under approved or approval in China as of December 2022

2 ODT在儿童中的临床应用

2.1 精神疾病

对于患有抑郁症、精神分裂症等精神疾病的儿童患者，在服药过程中常出现藏药、吐药的情况，ODT 则可以在患者来不及反应时快速崩解吸收发挥药效。Stark 等[11]报道了一种治疗注意力缺陷/多动障碍（ADHD）的新制剂—安非他明ODT，该ODT主要应用于6～12 岁的儿童患者。Ascher-Svanum等[12]比较了奥氮平和利培酮的标准口服片剂和ODT 制剂的成本和疗效，结果表明2 种活性物质的ODT 制剂比标准口服片剂成本更低且更有效。

目前，上市的儿童精神疾病方面的ODT药品有安非他明ODT（Neos Therapeutics公司的Adzenys XRODT），阿立哌唑ODT（Arbor 公司的Evekeo ODT）、马来酸阿塞那平ODT（Allergan公司的Saphris）等。

2.2 过敏性疾病

过敏性疾病患病率近年来在全球范围内呈显著上升趋势，过敏性疾病也是儿童常见慢性疾病，往往需要长期给药，ODT 的出现一定程度上减少了过敏儿童患者的喂药困难。Valovirta 等[13]认为由于父母是孩子的主要照顾者，也是用药的决策者，父母的意见在选择药物剂型方面起着重要作用，因此他们在法国、意大利、西班牙和荷兰4个欧洲国家进行了一项调查，结果显示627 个儿童家庭中超过2/3的受访家长（荷兰除外，只有50%）愿意考虑使用新剂型ODT 治疗孩子的过敏症。另一项试验评估了56 名2～12 岁儿童使用泼尼松龙ODT 和泼尼松龙盐口服溶液的可接受性，半定性量表的结果表明，96.2%的人认为ODT 给药容易或非常容易，超过90%的人表示更喜欢ODT制剂[14]。

目前，上市的抗过敏ODT 药品有强生公司开发的盐酸西替利嗪ODT、辉瑞公司的苯海拉明ODT、赛诺菲公司的非索非那定ODT 和拜耳公司的地氯雷他定ODT 等，主要应用于6 岁以上儿童患者过敏性疾病。

2.3 心血管疾病

高血压在许多国家被认为是儿童死亡的一种严重风险。因此，为儿童高血压患者设计和开发新的药物形式至关重要。世卫组织当局制定了为儿童高血压患者开发合适剂型的相关文件。马来酸依那普利迷你ODT 被欧洲EMA 支持作为儿童用药计划（pediatric investigation plan,PIP）中的一个药物[15]。Claudia 等[16]设计和开发了马来酸依那普利迷你ODT 用来治疗儿童高血压，28 s 即可崩解，并认为其工艺适合工业化生产。Alalaiwe 等[17]成功研究开发了一种新的非那西地ODT 迷你片用来治疗儿童肺动脉高压。Husseiny 等[18]开发了治疗儿科高血压的缬沙坦ODT，并认为缬沙坦ODT 比对照混悬液更快地降低了大鼠的血压。因此，以ODT形式配制的抗高血压药物为无法吞咽传统固体剂型的儿童提供了一种可能的解决方案，同时保持了相同的抗高血压效果。

目前，除了马来酸依那普利、氯地平、贝尼地平、地尔硫卓和非洛地平等制成ODT用于治疗儿童高血压，抗心律失常药物碘胺酮、氟卡尼和奎尼丁等也都有应用ODT用于治疗儿童疾病患者。

目前，我国基层水利在组织管理、乡镇水利站性质及水利站运行经费等环节上呈现多样化趋势。在组织体制上，形成了“县（市）水利（务）局的派出机构”“乡镇政府直接管理”“并入农业服务中心”及“其他”四种类型。在乡镇水利站性质上，有“全额拨款”“差额拨款”“自收自支”“企业性质”四类。在经费来源上，各类型乡镇水利站主要来自于地方自筹，财政拨款很少。

2.4 其他应用

ODT 还可以用于儿童偏头痛、胃病、发烧等疾病的治疗。应用的药物主要有利扎曲坦、兰索拉唑、埃索美拉唑、布洛芬、对乙酰氨基酚等。例如，近年来儿童偏头痛患病率不断上升。儿童ODT 同样在治疗偏头痛方面具有突出的优势。Fraser 等[19]评估单剂量利扎曲坦ODT 在小儿偏头痛患者中的药动学特征和耐受性，结果显示治疗过程中没有出现严重的不良事件，利扎曲坦的耐受性普遍良好，适用于6岁以上儿童。兰索拉唑为质子泵抑制剂类抗溃疡药，是目前临床上治疗消化道疾病的有效药物之一，但该药物水溶性差、对湿热变化敏感、在酸性溶液中易分解，因此，有制药企业开发了儿童应用的兰索拉唑ODT（见表1）。布洛芬是一种儿童常用的退烧药，但是当儿童发烧时，家长喂药更为困难，因此开发布洛芬的ODT 更具有治疗意义，Sipos等[20]采用SeDeM 专家系统成功开发了一种可以应用到临床的儿科布洛芬ODT 制剂。目前多家制药企业上市了儿童布洛芬ODT 也说明这种制剂的儿童适应性。

其他应用中上市的药品主要有默沙东的利扎曲坦ODT，诺华公司的布洛芬ODT、昂丹司琼ODT，默克公司的法莫替丁ODT 以及Takeda 公司的兰索拉唑ODT等。

3 儿童ODT的大小与形状设计

3.1 适用于儿童患者的ODT大小设计

3.1.1 ODT 的大小与年龄的关系 儿童患者一般难以吞咽较大的药片，因此需要设计小片径的药片方便儿童患者服用。Saito 等[21]认为儿童用的ODT 片剂的大小与年龄相关，1～2岁的小孩片剂的大小应该在4 mm 以内，3～5 岁的小孩片剂的直径在5 mm 以下，6～8 岁在7 mm 以下，9～11 岁在9 mm 以下，12～16 岁在10 mm 以下。Wagner-Hattler 等[22]评估了新型安慰剂ODT 的可接受性，发现直径为5 mm 的ODT被93%（37/40）的2～5岁儿童家长很好地接受，所有接受调查的儿童都表示该剂型可接受或非常可接受。

3.1.2 刻痕片 口崩片一般容易脆裂，难以设计成刻痕片。但也有研究者设计了一种可分割的药片，可以根据儿童体重来进行服用，而每一小格的药片则片径较小。Kayitare等[23]开发了一种含有齐多夫定和拉米夫定的新型固定剂量复方抗病毒ODT制剂，研究者设计了具有多个分割开的矩形片剂，每个ODT分成8个小格（8份），每一个小格对应体重5 kg，可以根据儿童的体重来计算所需要的剂量和方格。

3.1.3 迷你ODT 为了更方便临床使用，有研究者提出对年龄较小儿童患者应用迷你ODT。迷你ODT 的直径更小，一般迷你ODT 的直径在2～4 mm，也有认为迷你片是指直径≤3 mm 的片剂。迷你ODT 除了可以直接口服以外，还可以借助注射器等进行给药以及开发为鼻饲给药。2011 年，Sotoltenberg 等[24]提出了迷你ODT 能够更好的应用于儿童患者，并根据迷你ODT 的特性，建议在学龄前儿童（2～5 岁）甚至婴幼儿（1 个月～2 岁）中优先使用迷你ODT。有研究表明，1 个月大的婴儿使用2 mm 大小的迷你ODT 比注射给药更为方便[25]。也有研究表明，高达46%的2 岁儿童和高达86%的5 岁儿童愿意接受服用迷你ODT 安慰剂[26]。然而，迷你ODT同时也存在剂量小的缺点和误吸入的风险。因此需要注意不适合大剂量药物以及在储存和使用时防止儿童患者误吸入。目前迷你ODT尚处于研究阶段，未有上市产品。

3.2 形状设计

由于儿童食道较窄，除了需要考虑片径大小以外，片剂的形状对儿童的吞咽也较为重要。ODT 的形状常见的有圆形和椭圆形。一般来说椭圆形的ODT 片剂更加容易吞咽，适合口腔给药。因此，椭圆形的ODT尤其适应于儿童患者[27]。

4 儿童ODT口感的调整方法

目前，儿童ODT口感调整的方法主要有加入矫味剂、应用掩味技术、控制崩解后的颗粒粒径以及调节药物的释放速度。

4.1 加入矫味剂调整口感

在制剂处方中，常添加甜味剂、酸味剂、香味剂或者这几种联用来作为矫味剂。常用的甜味剂有蔗糖、糖精钠、蜂蜜、甘露醇、阿斯巴甜和甜菊苷等。近年来，由于甘露醇良好的口感和性能，在儿童ODT 中作为甜味剂的应用越来越多。酸味剂在矫味时除了可以掩盖苦味，还可抑制药物在酸性条件下析出从而增加药物的稳定性。香味剂包括天然香精和人工合成香精，常用的有橘子味、草莓味和薄荷味等。Tolia等[29]比较了薄荷味和草莓味2种香味剂哪一种更受儿童喜欢，结果显示＞92%的6～11 岁儿童更喜欢草莓味兰索拉唑ODT。除了传统的甜味剂、酸味剂和香味剂，现在还有通过添加阻滞苦味信号传导的苦味抑制剂单磷酸腺苷（AMP）、谷氨酸（Glu-Glu）以及三肽（Asp-Glu-ser）等来消除大脑对苦味的感知。其中AMP在2003年被美国FDA批准为食品添加剂，用来掩盖药物的苦味[30]。

由于生产成本较低，矫味剂在儿童ODT中应用最多。值得注意的是，在应用矫味剂时，要注意儿童患者与成人患者不同，组织器官发育不完全，药物代谢存在不规律性，需要避免这些辅料对儿童产生毒副作用。例如，甜味剂中蔗糖等的应用会使儿童牙齿致龋；多元醇（如山梨醇、甘露醇）可能会对儿童有致泻效应，以及对药物渗透性和生物利用度的潜在影响等；山梨糖醇在婴儿体内蓄积则会导致糖尿病并发症。

4.2 应用掩味技术调整口感

甜味剂、香味剂等这些传统矫味剂的加入有时掩味效果往往并不理想，常需要同时应用一些新的掩味技术。掩味技术主要通过形成物理屏蔽，将活性成分（API）与唾液隔开，使药物不溶于唾液或干扰口腔味蕾对药物的感知，保证在胃肠道中的正常释放，从而提高儿童的依从性。近年来，国内外研究开发的ODT掩味技术主要有粉末包衣技术、离子交换树脂技术以及环糊精技术等。

4.2.1 粉末包衣掩味技术 包衣掩味技术是指在药物表面或者微粒表面包上不同性质衣层，使药物成分隔离口腔中味蕾，从而达到掩味矫味的作用。粉末包衣是指直接对活性药物API进行包衣，可以更加有效地掩盖药物的苦味或异味，但如何使包衣后不影响药物的吸收、如何避免包衣后不被压片过程损坏、如何避免粉末包衣出现粘连导致包衣效率不高甚至失败等，都具有挑战性。粉末包衣技术目前已被应用于FDA 批准的ODT 药品中（例如Zyrtec Dissolve Tabs®、Lamictal ODT®、EvekeoODT®）。聚丙烯酸树脂（例如Eudragit E®）是最常用的包衣材料[31]，各种类型和各种等级的Eudragit®已获批准列入美国FDA 的“已批准药品的非活性成分”清单。然而，需要注意的是聚丙烯酸类包衣材料可能仍然存在安全问题，在儿童用药上还需要广泛的验证[32]。

Ishikawa 等[33]用Eudragit E100 与哌仑西平药物混合，先加入乙醇共同溶解，然后挥发乙醇，干燥后研磨制成包衣药物颗粒，最后制成ODT，结果显示30 s 内ODT 完全崩解，6 名志愿者服用后均未感觉到哌仑西平药物的苦味。魏莉等[34-35]首先选用Eudragit E100 加入14% Eudragit NE30D，对小儿麻甘提取物浸膏粉和乳糖的混合物进行流化床粉末包衣掩味，然后加入交联聚乙烯吡咯烷酮、优化微晶纤维素50 和甘露醇等辅料压制小儿麻甘口腔崩解片，结果显示可以很好地掩盖小儿麻甘提取物的苦味，适合儿童患者使用。

4.2.2 离子交换树脂掩味技术 离子交换树脂掩味技术则主要是利用树脂材料可以吸附一些离子型药物而被开发用来矫味。首先，将药物与树脂材料结合成复合物，在口腔环境中由于唾液较少和非酸性条件复合物不被解离从而掩盖药物自身的苦味，当进入人体胃肠道后，药物与树脂材料复合物受胃肠道pH 的影响，药物与树脂解离释放出药物分子，发挥药效作用。离子交换树脂材料一般分子量大，因此基本不会被胃肠道吸收而被直接排出体外，所以其口服毒性较低，通常被认为对儿童患者来说是安全的。Puttewar 等[36]报道为防止多西拉敏药物的苦味和不可接受的气味，用弱阳离子交换树脂如Indion 234、Indion 204 和Indion 414 对多西拉敏药物进行掩味制备ODT，药物苦味基本可以消除。

4.2.3 环糊精包合掩味技术 环糊精包合作用也可以发挥良好的掩味作用。环糊精将药物包裹在空穴结构内，可减少或阻碍药物与味蕾的接触，达到矫昧的目的。也有报道认为环糊精可以与味蕾的相关蛋白质相互作用，使味蕾麻痹而矫味[37]。环糊精包合物同样也不被胃肠道吸收，从而具有良好的安全性。采用环糊精包合技术包裹药物可以在ODT中对苦味药物进行掩味[38-39]。Ainurofiq等[40]在不同摩尔比下，以β-环糊精为包合材料通过共沉淀和喷雾干燥法制备美洛昔康β-环糊精包合物，然后与羧甲基淀粉钠、MCC、甘露醇和硬脂富马酸钠混匀，直接压片制得美洛昔康β-环糊精包合物ODT，结果显示该ODT 制剂克服了美洛昔康常规剂型味苦、口感差的缺点，提高了患者依从性。但是由于包合物的载药量小，故环糊精包合技术掩味工艺只适合小剂量药物制备ODT。

4.2.4 形成盐 盐的形成已被广泛用于改善药物的溶解性和稳定性，同样也可以通过形成盐改善ODT的口感。Wang 等[41]通过离子交换法制备二甲双胍与安赛蜜的甜盐，提升药物二甲双胍的口感，最后通过比较发现，所有服用普通盐酸盐二甲双胍片的受试人员认为很苦，但是只有9%的受试人员觉得甜盐有一定的苦味，结果表明与安赛蜜形成甜盐的二甲双胍口感较市售的盐酸盐普通制剂有显著的改善，最后采用这项掩味技术开发了一种含有60%二甲双胍安赛蜜盐的口腔崩解片。

4.3 控制崩解后的颗粒粒径调整口感

由于近年来矫味技术的快速发展，ODT 的不良气味及原料药苦味等问题已得到较大的改善，但由于可能会应用一些不溶于水的辅料和药物，易造成这些辅料或者药物在口腔中崩解分散后不溶解，口腔崩解后存在砂砾感导致儿童产生不愉快的口感。因此，控制ODT崩解后的颗粒粒径对口感的调整同样也非常重要。一般来说，药物崩解后没有颗粒或者颗粒较小，患者的顺应性较好。Dziemidowicz等[42]认为当崩解后微粒的粒径在200µm 以上时将影响ODT 的口感。Kimura 等[43]也认为ODT 崩解后244µm 以上会使口腔内感觉不舒适。因此，一般来说，ODT 快速崩解后的微粒粒径控制在200 µm 以下患者口感较好。

4.4 控制药物的释放速度调整口感

除了加入矫味剂、应用掩味技术、控制崩解后的颗粒粒径这些调整口味的方法以外，也有作者认为苦味与药物的释放相关。Tokuyama 等[44]比较了日本上市的9 种不同法莫替丁ODT（原研和仿制），结果显示虽然9种药物处方中初始所加入的阿斯巴甜等矫味剂量一样，甜度相当，口感一致，但在药物崩解释放过程中苦味和整体适口性差异很大，认为动态监测苦味的变化且限制初始药物释放速率比甜味更重要。

5 结语

ODT 已经广泛应用于儿童患者的不同疾病领域，通过合适的药片外观形状、大小以及口感调整设计，可以更加有效解决儿童用药、服药困难问题，因此，未来ODT 将是儿童用药的一个重要发展方向。但是由于儿童用药的特殊性，同时还应注意儿童ODT 应用的安全性问题：（1）良好口感可能会造成服用药物过量的问题；（2）片径较小造成药物的剂量受限的问题；（3）儿童可能会在家长不注意的时候自行服药或者误食的问题；（4）辅料的添加存在潜在的中毒风险；（5）因儿童舌头短宽、喉部较高，存在儿童误吸迷你型儿童ODT 的风险等。因此，在设计儿童ODT 时相应配置一个安全的包装或给药装置可能会更好地提高患者顺应性，提高儿童用药的安全，促使ODT 更好地应用于儿童患者。