淡豆豉化学成分及抗抑郁作用研究进展

刘爽，齐英，翁浪仁，王秋红，2

（1.广东药科大学中药学院/广东省中药饮片规范化炮制工程技术研究中心，广东 广州 510006；2.黑龙江中医药大学/教育部北药基础与应用研究重点实验室/黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150040）

淡豆豉是豆科植物大豆Glycine max（L.）Merr.的干燥成熟种子（黑豆）经发酵形成的加工品，其味苦、凉，归肺、胃经，有抗抑郁、解表、宣发郁热之功效，对感冒、寒热头痛、烦躁胸闷有很好的疗效。淡豆豉出自《名医别录》[1]：“主伤寒头痛寒热，瘴气恶毒，烦躁满闷，虚劳喘吸，两脚疼冷。又杀六畜胎子诸毒。”淡豆豉所含活性成分主要为大豆异黄酮、大豆低聚糖、大豆皂苷、大豆多肽、褐色素、γ-氨基丁酸、豆豉纤溶酶等[2]。

从中医理论及中药使用的经验总结，淡豆豉具有一定的抗抑郁作用。任佳秀等[3]首次发现中药淡豆豉中存在较高含量的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA），陈青峰等[4]在此基础上发现淡豆豉可明显改善小鼠出现的快感缺失、行为无助等抑郁症状，表明其具有良好的抗抑郁作用并推测发挥作用的强弱与γ-氨基丁酸含量有关。中药抗抑郁注重整体治疗，具有多成分、多靶点、多效应协同作用的特点，淡豆豉在防治抑郁症方面具有独特的优势。因此，其改善现代广泛存在的焦虑、抑郁等精神系统疾病的作用以及机制值得进一步深入探讨。本文将从其化学成分和抗抑郁作用这两方面及其关系进行综述。

1 淡豆豉的化学成分

淡豆豉含有多种天然活性成分，如大豆异黄酮、豆豉多糖、大豆皂苷、大豆低聚糖、维生素以及发酵过程中产生的纤溶酶、γ-氨基丁酸等[5]，下面简要介绍这几类化合物的研究进展。

1.1 异黄酮类

淡豆豉富含异黄酮是一种植物性雌激素，目前被许多学者认可为淡豆豉的主要活性物质[6-8]。大豆异黄酮主要有2种存在形式，一种是结合型糖苷，如大豆苷和染料木苷等，不易被人体吸收：另一种是游离型苷元，如大豆苷元和染料木素等，易被人体吸收[9]；具有抗癌、预防骨质疏松症、抗菌、改善胰岛素抵抗、抗糖尿病、预防更年期、预防乳腺癌以及改善骨质疏松，预防心血管疾病、阿尔茨海默病等药理活性[10]。

林王敏等[2]通过系统检索淡豆豉已报道的文献，总结出淡豆豉中含有12 种异黄酮，其苷元类成分有大豆苷元、黄豆黄素、染料木素，当苷元C-7 位被葡萄糖基取代时，形成对应的苷类成分，如大豆苷、黄豆黄苷及染料木苷，异黄酮苷类成分的葡萄糖C-6位乙酰化或丙二酰化亦形成对应的酰化苷类成分，见表1。

表1 淡豆豉中的异黄酮及其苷类Table 1 Isoflavones and glycosides in Sojae Semen Praeparatum

陈岑等[11]采用加速溶剂萃取提取技术，结合较高灵敏度的高效液相色谱-电喷雾-离子阱质谱联用（HPLC-ESI-IT/MS）技术，建立了一套简单迅速、灵敏度较高的提取和分离鉴定大豆异黄酮的方法，并在此基础上对大豆异黄酮类化合物的具体结构进行推测。

1.2 大豆皂苷

大豆皂苷属三萜类齐墩果酸型皂苷，是一种豆科植物的重要生物学活性成分。现代药理学研究表明，大豆皂苷具有抗诱变、抗衰老、降血糖、降血脂、抗感染、抗凝血、肾素抑制剂、抗肿瘤等药理活性[12]。根据苷元不同，目前所知的大豆皂苷分为A、B、E、DDMP 族等。在C-3 位或C-22 位连接糖链的糖苷中，其中A 族大豆皂苷为含有多个糖链的皂苷，在C-3 位以及C-22 位上均有糖链取代，而B、E和DDMP 族的大豆皂苷则仅有1 个糖链取代，且处于C-3位[13]。

李迎春等[14]运用紫外分光光度法、高效液相色谱法对黑豆不同炮制品进行了大豆皂苷的质量分数测定，发现经发酵后，大豆皂苷质量分数相对降低，说明除了部分成分溶出的原因，有一些皂苷成分转化成其他物质。淡豆豉中虽明确含有大豆皂苷成分，但是尚未分离出明确的单体化合物，仍有很大的研究空间。

1.3 γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸分子式是C₄H₉NO₂，别名4-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，简称GABA），是一种重要的中枢神经系统抑制性神经递质，于淡豆豉自然发酵“再闷”过程中，在谷氨酸脱羧酶的催化下，由谷氨酸脱羧而成。研究表明γ-氨基丁酸具有抗焦虑、增强记忆力、镇痛、抗惊厥、促进睡眠作用，符合典籍中记载淡豆豉的“除烦”功效[15-18]。

任佳秀等[3]首次发现中药淡豆豉中存在较高质量分数的γ-氨基丁酸，并建立了适用于淡豆豉中γ-氨基丁酸提取工艺的柱前在线衍生-高效液相色谱检测法。陈青峰等[4，19]在此基础上做了一系列研究，推测淡豆豉炮制过程中pH、温度、谷氨酸脱羧酶、中性及碱性蛋白酶等因素对γ-氨基丁酸的形成有重要影响；还检测了淡豆豉炮制过程中γ-氨基丁酸质量分数变化，发现黑豆发酵6 d 的样本不含γ-氨基丁酸，而经过“再闷”6～15 d 样品中γ-氨基丁酸质量分数迅速增加且随时间延长而增加。

1.4 纤溶酶

豆豉纤溶酶是在发酵过程中产出一种活性较高的纤维蛋白酶。这种酶具有较强的溶解血栓纤维蛋白能力，对人体无毒害作用，不会引起内出血，可以有效预防血栓的形成，具有溶血栓、抗氧化、降血脂等药理活性[20]。豆豉纤溶酶通过对体内的纤溶酶原进行激活，而使内源性纤溶酶的活性提高，它还具有溶栓能力强、安全、半衰期长等优势，是一种值得深度研究的溶血栓、抗血栓的新型药物[21]。张敏等[22]通过利用纤维蛋白平板法，对淡豆豉纤溶酶的活力进行了检测。结果表明，在发酵之后，大豆会生成一种纤溶酶，这种酶不仅具有很高的纤溶活性，还具有很好的抗凝、溶栓作用，并且可以被消化道直接吸收，具有良好的应用和开发前景。

1.5 苯丙素类

苯丙素类是一种由一个或多个C6-C3基团组成的天然产物，在中草药中普遍存在。这种类型的化合物，大多是由莽草酸与苯丙氨酸、酪氨酸等芳香氨基酸，经过脱氨、羟基化等一系列反应而形成的，继而生成阿魏酸、香豆素酸等中间物质，又经多种途径进而生成类黄酮、异黄酮等次生代谢产物[13]。文献报道了淡豆豉中7 种苯丙素类化合物，分别为阿魏酸[23-25]、咖啡酸[23，25-26]、绿原酸[23，26]、肉桂酸[23，25-26]、原儿茶酸[23，25]、没食子酸[23，25-26]、丁香醛[25]。然而黑豆中发现有13种苯丙素类化合物，因此有学者推测淡豆豉发酵过程中，苯丙素类化合物可能分解或进一步转化[2]。

1.6 多糖类

多糖是一种由10 个以上糖基组成的链状聚合物，它的组成比较复杂，在植物和动物的细胞中都有大量分布。有关研究显示，淡豆豉多糖是淡豆豉中一种非常重要的生物活性成分，它可以降低血糖[27]，并且对糖尿病小鼠的肾脏和胰腺有一定的修复作用[28]。刘锋等[29]对淡豆豉发酵过程不同发酵阶段多糖的质量分数进行动态分析，结果表明多糖类成分随着微生物代谢发生转化，其质量分数在发酵前期随着发酵时间延长呈上升趋势，在发酵过程中随着发酵时间的增加逐渐下降，随后呈逐渐上升趋势。

黑豆经发酵加工成淡豆豉，含有大量的大豆异黄酮、大豆皂苷、γ-氨基丁酸、豆豉纤溶酶、苯丙素类、多糖等化学成分，见表2。除上述成分外，淡豆豉还含有蛋白质、脂肪、维生素B1、维生素B2、花色苷类、氨基酸类、核苷类、微量元素等成分[2]。

表2 淡豆豉化学成分及产生机制Table 2 Chemical constituents and production mechanism of Sojae Semen Praeparatum

2 淡豆豉的抗抑郁作用

抑郁症是一种以持续、明显的情绪低落、活动能力下降、思维和认知能力下降等为主要临床表现的情感性心理疾病。近几年来，中医对抑郁症的病因、治法等进行了较多的研究。西医认为抑郁症的发病机制十分复杂，目前以经典的神经递质学说占据主要地位[30]。中医则将情志之郁作为抑郁症的主要病因[31]；现代药理学研究表明，抑郁症属于中医学的郁病、失眠、善忘、癫证、百合病、梅核气等范畴[30]。

2.1 历代本草对淡豆豉除烦功效相关论述

淡豆豉因可药食两用，在古代药方书中记载较多。通过查阅载有淡豆豉的历代本草著作，对记载淡豆豉除烦功效的古籍进行考证，并归纳总结，如表3 所示。经考证，最早记载淡豆豉除烦功效的古籍是汉代陶弘景所著《名医别录》。淡豆豉除烦，历来多有应用，或单用，如《梅师集验方》治伤寒汗出不解，己三四日，胸中烦闷，单用豆豉煎服，以发散胸中之郁热；或与其它药配伍，如竹茹、芒硝等，其中最具代表性的是经方桅子豉汤。历代本草中淡豆豉使用的经验总结表明淡豆豉具有除烦功效。

表3 古籍中淡豆豉除烦功效相关论述Table 3 Discussions on the efficacy of Sojae Semen Praeparatum in removing nuisances in ancient books

2.2 淡豆豉的抗抑郁机制

2.2.1 调节神经递质 抑郁患者发病机制与体内神经递质相关，抑郁患者下丘脑单胺类神经递质含量明显降低，抑制海马区神经元、杏仁核神经元兴奋，导致抑郁[32]。现代药理研究表明，γ-氨基丁酸具有促进睡眠，增强记忆力，抗焦虑的作用[16-18]；GABA b受体激动剂可抑制单胺能神经递质的释放，提示γ-氨基丁酸神经递质参与抑郁症的发病[33-34]。陈青峰等[4]发现淡豆豉炮制后期出现高含量γ-氨基丁酸，且能明显改善小鼠的快感缺失、行为绝望等抑郁症状，表现出良好的抗抑郁作用，推测与γ-氨基丁酸含量有关。还有研究表明，情绪应激诱导大鼠焦虑样行为，伴随着脑额叶皮质NO 释放下调，γ-氨基丁酸通过影响NO 的代谢，从而改善焦虑行为[35]。周春英等[36]发现γ-氨基丁酸具有改善慢性应激抑郁大鼠的认知功能的作用。周月等[37]研究表明L-茶氨酸和γ-氨基丁酸联合干预对由温和刺激诱发的慢性大鼠抑郁症有一定的改善作用，且高剂量的作用更为显著。张宇昕等[38]通过动物实验得出结论：γ-氨基丁酸能神经元功能异常与慢性应激导致的抑郁相关。

2.2.2 调节肠道菌群 研究表明抑郁症病理机制和肠道菌群变化有关，肠道菌群紊乱影响下丘脑-垂体-肾上腺（The hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）轴功能以及炎性因子水平，从而导致抑郁症的发生[39-40]。有研究表明淡豆豉可通过调节肠道菌群改善大鼠抑郁行为，进一步研究表明淡豆豉可以通过调节肠道微生物群中神经递质相关系统型的组成来减轻抑郁症状[17]。范万阳等[41]应用淡豆豉来调整小鼠肠道菌群，可以纠正林可霉素造成的菌群失调，增加肠道有益菌双歧杆菌和乳酸杆菌的数量。陈丽艳等[42]研究结果显示了淡豆豉对有益菌拟杆菌的促进作用和对双歧杆菌较弱的抑制作用，但对乳杆菌却表现了较强的抑制作用；但对于有害菌，如产气荚膜梭菌及条件致病菌肠杆菌和肠球菌均有较强的抑菌效果，其抑菌效果与淡豆豉异黄酮成分有关。

3 结语

目前，国内外对淡豆豉抗抑郁作用及机制的研究主要集中于发酵过程中产生的γ-氨基丁酸含量的变化。综合近年文献可知，淡豆豉具有抗抑郁作用主要通过调节神经递质、调节肠道微生物群中神经递质相关系统型的组成来实现。也有推测淡豆豉具有多成分-多靶点-多通路的协同抗抑郁作用[43]。但总体来看，对于淡豆豉抗抑郁作用的研究还不够深入，对于淡豆豉抗抑郁的确切靶点以及作用机制知之甚少。淡豆豉是我国重要的药食两用中药，其抗抑郁作用值得进一步深入探讨，其食养作用也有待进一步开发。本文可以为发掘淡豆豉作为一种副作用小、疗效好的抗抑郁药物、食品或保健品提供参考。