生长抑素类似物联合培维索孟对肢端肥大症患者治疗效果及安全性的Meta分析

张 丽,刘 翔,刘 萍

宁夏医科大学总医院内分泌科,宁夏银川 750004

肢端肥大症是以生长激素(GH)及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)分泌异常增多为特征的内分泌疾病,常由垂体腺瘤引起[1]。过度分泌的GH和IGF-1可对全身多个器官和系统产生广泛影响,导致全身软组织、骨和软骨过度增生,引起面容改变、手足变大、皮肤改变、内脏长大和骨关节病变等一系列表现,同时可能引起呼吸阻塞、高血压、头痛、视野缺损、代谢紊乱,部分患者还可出现胰岛素抵抗、糖耐量受损,甚至发展为糖尿病。肢端肥大症患病率为40/100万至125/100万,年发病率为3/100万至4/100万,好发年龄为40～60岁,发病在性别方面无明显差异[2]。肢端肥大症可影响机体多部位的组织器官,所致并发症较多,可能导致心血管疾病、呼吸系统疾病和肿瘤发生,总体死亡风险约为普通人群的2倍,未得到控制的患者约有一半在50岁前死亡,患者平均寿命约减少10年[3]。肢端肥大症的治疗包括手术及药物治疗,手术治疗作为首选治疗方式,切除垂体微腺瘤后缓解率高达85%[4],然而并非所有患者均适合手术,对于部分不能行手术切除、术后残留或复发的患者,药物治疗显得尤为重要。目前,治疗肢端肥大症的药物主要包括生长抑素类似物(SSA),如奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽,以及多巴胺受体激动剂(如溴隐亭、卡麦角林)和GH拮抗剂,如培维索孟(PEG)等。SSA是肢端肥大症患者药物治疗的一线用药,通过与生长抑素受体结合抑制GH分泌,可缩小肿瘤体积、控制血清GH和IGF-1水平、明显改善临床症状(头痛、疲劳、多汗、关节痛、感觉异常等)、控制并发症(心血管获益、改善呼吸功能障碍)[5]。据文献报道,在单独使用SSA的患者中,IGF-1正常率为17%～69%[6-7],部分患者在治疗过程中出现SSA抵抗或治疗效果不理想,GH及IGF-1无明显下降的患者,进一步采用PEG单药治疗或与SSA联合治疗通常作为备选方案。本研究旨在评价SSA联合PEG对肢端肥大症患者的治疗效果及安全性,希望能对临床工作提供一定帮助。

1 资料与方法

1.1一般资料 中文检索题名或关键词为肢端肥大症、生长抑素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、培维索孟、联合治疗。英文检索关键词为acromagely、Somatostatin analogue、Octreotide、Pasireotide、lanreotide、pegvisomant、combination therapy。检索策略:(Acromegaly) OR (Somatotropin Hypersecretion Syndrome) AND (Octreotide) OR (Pasireotide) OR (lanreotide) OR (Somatostatin analogue) OR (SSA) AND (Pegvisomant) AND (combination therapy) OR (combination treatment)。以上述题名或关键词全面检索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、CBM、维普、万方数据库中相关文献并辅以手工检索。不设置检索时间限制,末次检索时间为2022年10月8日。纳入标准:(1)确诊为肢端肥大症;(2)同时使用SSA及PEG治疗;(3)研究观察时间至少3个月;(4)研究有效性指标包括联合治疗后IGF-1正常率、安全性结局(治疗后转氨酶升高的患者数量或百分比)。排除标准:(1)文章为综述、动物研究、个案报道;(2)实验设计不严谨或没有设立对照的研究;(3)信息不全、数据不完整的研究;(4)文章书写语言为中、英文以外的研究。

1.2资料提取和质量评价

1.2.1建立表格并提取纳入研究的资料 对检索到的文献严格按照纳入和排除标准进行筛选,剔除不符合纳入标准的研究,对可能纳入的研究阅读全文。对以下数据进行提取:(1)研究设计;(2)基线特征:患者数量、年龄、性别、以前的治疗、研究观察时间、SSA和PEG中位数剂量;(3)按年龄和性别校正后的标准化IGF-1水平的患者数量或百分比;(4)转氨酶升高的患者数量或百分比。

1.2.2质量评价 对照试验采用Cochrane风险偏移运算法则,非对照研究采用修改方法指数进行评价。文献质量根据NOS标准,针对非随机对照研究制订的8个条目,其中研究对象选择4个条目,4分;组间可比性1个条目,2分;结果测量3个条目,3分;共计9分。评价纳入文献的质量。

1.3统计学处理 采用Rev Man 5.3软件,以χ2检验进行异质性分析,并采用I2定量分析异质性大小,其检验水平设定为50%,根据有无异质性选用随机效应模型或固定效应模型,采用固定效应模型;若I2≥50%,则采用随机效应模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果及纳入研究特征 共检索到文献163篇,均为英文文献。严格按照纳入和排除标准,最终纳入11项研究[联合治疗组(SSA+PEG治疗)377例和单药治疗组(SSA治疗)176例],11项研究均为英文文献,包括7篇前瞻性研究和4篇回顾性研究。纳入研究的文献详细特征见表1。所有研究中患者均使用大剂量SSA治疗,联合治疗组联合PEG治疗,单药治疗组仅使用SSA治疗,患者年龄24～81岁,部分患者采用手术治疗,部分患者初始治疗采用放疗或其他药物治疗(如卡麦角林)。研究周期24周至5年。

表1 纳入11项研究的详细特征

2.2肢端肥大症患者使用SSA联合PEG治疗后IGF-1正常率的Meta分析 联合治疗组IGF-1正常率更高,但与单药治疗组比较,差异无统计学意义(OR=1.15,95%CI:0.61～2.19,P=0.66)。见表2。

表2 肢端肥大症患者使用SSA联合PEG治疗后IGF-1正常率

2.3肢端肥大症患者使用SSA联合PEG治疗后安全性的Meta分析 单药治疗组转氨酶升高比例更小,安全性更好,但与联合治疗组比较,差异无统计学意义(OR=0.63,95%CI:0.35～1.16,P=0.14)。见表3。

表3 肢端肥大症患者使用SSA联合PEG治疗的安全性

2.4发表偏倚及敏感性分析 采用漏斗图法评估发表偏倚,见图1,各项研究分布较分散,提示所纳入研究存在发表偏倚。将效应模型更改进行敏感性分析,所有合并指标的结果与前均一致,说明结果可靠性较好。

图1 漏斗图

3 讨 论

目前对于肢端肥大症患者,手术、药物或放疗的目的主要包括以下几点:(1)生化控制,即GH、IGF-1降至正常水平;(2)改善症状和体征;(3)逆转并发症和死亡风险;(4)控制局部肿瘤效应。部分肢端肥大症患者长期使用SSA治疗后,GH及IGF-1水平无明显下降,患者症状和体征无明显改善,持续高GH、IGF-1水平,增加心血管系统疾病、呼吸系统疾病和肿瘤发生的风险。此类难治性肢端肥大症患者的治疗具有挑战性,需结合患者IGF-1和GH水平、肿瘤大小和侵袭性、症状、患者偏好和治疗的成本效益比等因素综合考虑[19]。

PEG是GH拮抗剂,能够竞争性地阻断GH受体,从而阻止与内源性GH结合,降低IGF-1水平。与SSA和多巴胺激动剂比较,PEG并不会减少垂体肿瘤分泌的GH,而是在组织水平上有效阻断GH。有研究表明,PEG单药治疗可使约70%的肢端肥大症患者IGF-1水平恢复正常[20],但由于PEG价格昂贵,且治疗过程中剂量需要逐渐调整,同时存在转氨酶升高的风险,故PEG单药治疗方案并未广泛使用。YAMAGUCHI等[21]在使用PEG治疗的有效性及安全性研究中指出,35.6%的患者在治疗过程中出现药物相关不良反应,包括肝功能损害(13.6%)、疾病进展(2.8%)、头痛(2.4%)、体质量增加(2.0%)及肥胖(2.8%)等。近几年,有关PEG单药或联合SSA治疗肢端肥大症的研究逐渐增多,BONERT等[22]研究表明,在SSA治疗的基础上联合PEG治疗,IGF-1正常率可高达到95.0%,可使20%的患者肿瘤体积缩小,糖代谢异常亦有所改善,药物安全性总体良好。但不同研究之间相关数据存在差异,不同剂量PEG所产生的治疗效果及肝功能损害程度不一致,对糖化血红蛋白、胰岛β细胞功能指数、胰岛素抵抗指数等糖代谢指标的影响亦存在差别。

本研究通过对SSA联合PEG治疗肢端肥大症的相关文献进行全面检索,对治疗的有效性及安全性进行Meta分析,结果显示,联合治疗组IGF-1正常率更高,但与单药治疗组比较,差异无统计学意义(OR=1.15,95%CI:0.61～2.19,P=0.66);单药治疗组转氨酶升高比例更小,安全性更好,但与联合治疗组比较,差异无统计学意义(OR=0.63,95%CI:0.35～1.16,P=0.14)。由此表明,SSA联合PEG治疗可作为SSA治疗效果不佳的备选方案,使用PEG治疗后会出现转氨酶短暂、一过性升高,但不影响总体治疗的安全性。IGF-1正常率及安全性Meta分析结果差异无统计学意义可能与纳入研究样本量较小、随机对照研究少、文献存在发表偏倚等因素有关。

综上所述,对于难治性肢端肥大症,SSA联合PEG治疗可作为备选方案之一,能够有效降低IGF-1水平,总体安全性良好,可能为该病的治疗提供新方法。但由于纳入高质量研究有限,部分研究样本量小,存在发表偏倚,导致证据强度不足,联合治疗的有效性及安全性相关结论还需要大样本、多中心随机对照试验予以证实。