尼可地尔对冠状动脉旁路移植术患者术后心肌微循环及心肌损伤的影响

张松松,陈金,潘渝,刘曼莉

作者单位： 550001 贵阳市,贵州省人民医院重症医学科

冠状动脉旁路移植术(CABG)是冠心病患者血运重建的有效治疗手段,能最大限度地提高患者体力及生活质量。然而,部分患者经CABG治疗后仍然存在心功能受损或发生不良心血管事件,如发生冠状动脉微血管阻塞或功能障碍,导致预后不良[1]。尼可地尔是三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂和硝酸盐的混合物,现已被证实可通过扩张小冠状动脉改善冠状微血管功能障碍,广泛用于急性ST段抬高型心肌梗死患者的治疗[2-3]。从药理学分析发现,尼可地尔不仅可改善冠状动脉微循环,还可通过抗氧化、抗炎和模拟缺血预处理发挥心脏保护作用[4]。因此,在实施CABG前给予尼可地尔可能会通过改善微血管功能障碍和阻塞使患者获益更多。基于此,现观察尼可地尔对CABG患者术后心肌微循环及心肌损伤的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年12月—2022年12月于贵州省人民医院行CABG治疗的患者68例,按照随机数字表法分为对照组(n=34)和观察组(n=34)。对照组中男22例(64.71%),女12例(35.29%);年龄50～75(60.89±9.61)岁;体质指数(BMI)21～25(23.26±1.98)kg/m2;吸烟11例(32.35%);合并疾病:糖尿病10例,高血压12例;TIMI血流分级:0～Ⅰ级16例,Ⅱ～Ⅲ级18例。观察组中男21例(61.76%),女13例(38.24%);年龄48～75(60.01±8.35)岁;BMI 21～25(23.19±1.95)kg/m2;吸烟12例(35.29%);合并疾病:糖尿病11例,高血压10例;TIMI血流分级:0～Ⅰ级15例,Ⅱ～Ⅲ级19例。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经过医院伦理委员会审批通过。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》[5]中的CABG手术指征;(2)首次接受CABG治疗;(3)年龄>18岁;(4)患者及其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准:(1)慢性肾功能不全者;(2)冠状动脉广泛病变者;(3)既往有肿瘤病史者;(4)对本研究药物过敏或存在禁忌证者。

1.3 治疗方法 患者入院后均给予抗心肌缺血、调节血脂、控制血糖血压等基础治疗,病情稳定后由同一组医师实施CABG治疗。观察组在上述治疗基础上予以尼可地尔:术前予以尼可地尔片(天方药业有限公司生产)5 mg/次,口服,3次/d;术后予以注射用尼可地尔(北京四环科宝制药有限公司生产)2 mg/h,静脉滴注,根据患者症状适当增减剂量,连续用药3 d,之后按5 mg/次,3次/d继续口服尼可地尔片。患者均持续治疗1个月。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 TIMI血流分级:术前及术后1个月,经冠状动脉造影检查评价患者TIMI血流分级情况,0级:病变部位无造影剂通过;Ⅰ级:血管充盈但不完全;Ⅱ级:造影剂通过病变血管,病变血管充盈,临近血管速度减慢;Ⅲ级:造影剂通过病变血管且充盈完全[6]。

1.4.2 心肌微循环评价指标:患者均于术前及术后1个月予以冠状动脉造影检查,比较2组患者心肌微循环情况,包括左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、右冠脉(RCA)校正的TIMI血流帧数(cTFC)。

1.4.3 心功能指标:分别于术前及术后1个月采用心脏彩色超声测定患者左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩期末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)。

1.4.4 心肌损伤标志物:分别于术前及术后1个月抽取患者空腹肘静脉血4 ml,采用酶联免疫吸附法检测血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平。

1.4.5 不良反应:记录并比较2组用药期间胃肠道反应、心悸、头晕头胀等发生情况。

2 结 果

2.1 TIMI血流分级比较 观察组术后1个月TIMI血流分级优于对照组(u=2.338,P=0.019),见表1。

2.2 心肌微循环评价指标比较 术前,2组LAD、LCX、RCA的cTFC比较,差异无统计学意义(P>0.05);术后1个月,2组LAD、LCX、RCA的cTFC均较术前减小,且观察组小于对照组(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组手术前后心肌微循环评价指标比较

2.3 心功能指标比较 术前,2组LVEF、LVESD、LVEDD比较,差异无统计学意义(P>0.05);术后1个月,2组LVEF高于术前,LVESD、LVEDD小于术前,且观察组LVEF高于对照组,LVESD、LVEDD小于对照组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组手术前后心功能指标比较

2.4 心肌损伤标志物比较 术前,2组血浆NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);术后1个月,2组血浆NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平低于术前,且观察组低于对照组(P<0.05或P<0.01),见表4。

表4 对照组与观察组手术前后心肌损伤标志物比较

2.5 不良反应比较 观察组出现胃肠道反应、心悸各1例,头晕头胀3例,总发生率为14.71%(5/34);

对照组出现胃肠道反应、心悸、头晕头胀各1例,总发生率为8.82%(3/34)。2组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.142,P=0.707)。

3 讨 论

CABG是冠心病血运重建的重要手段,但部分患者存在心肌损伤,不利于预后,其可能与动脉粥样物质下游栓塞或冠状动脉侧支闭塞导致心肌微循环障碍有关。加之冠心病患者多合并糖尿病、高血压等基础疾病,可促进心肌损伤物质释放[7]。尼可地尔已被证实可提高心脏对缺血损伤的耐受性。一项对大鼠缺血再灌注的模型研究表明,静脉注射尼可地尔可减少心肌毛细血管形态学异常情况,防止无复流现象发生[8]。在冠心病经皮冠状动脉介入术患者中,口服尼可地尔可降低心脏病病死率[9]。在治疗失代偿性心力衰竭患者静脉注射尼可地尔可改善心脏泵功能、心肌微血管循环。以上研究均表明尼可地尔有利于心肌微循环恢复。

TIMI血流分级最初被用于急性心肌梗死冠状动脉内溶栓后冠状动脉血流情况的评估,对于TIMI血流分级≤Ⅰ级患者,其预后不良风险较高,故改善TIMI血流分级能使CABG患者获益。本研究观察组患者CABG前及术后均予以尼可地尔治疗,结果显示,观察组术后1个月TIMI血流分级优于对照组,表明尼可地尔有助于改善GABG后患者的冠状动脉血流分级。心肌微循环障碍是CABG患者术后发生无复流现象或围术期心肌损伤的主要原因之一。本研究结果显示,观察组术后1个月LAD、LCX、RCA的cTFC均较对照组小,表明尼可地尔有助于改善CABG患者术后心肌微循环。尼可地尔具有扩张血管、开放K+-ATP通道,双重改善心肌缺血的作用,可使细胞膜去极化,抑制电位依赖的Ca2+内流,减少钙超载,恢复线粒体功能,并加快三磷酸腺苷的分泌和生成,最大限度地减少心肌缺血损伤,还能通过抑制电位依赖的Ca2+内流,扩张冠状动脉微血管、阻力血管等,进而增加冠状动脉血流量,改善TIMI血流分级;此外,该药物还能解除冠状动脉痉挛,增加侧支循环供血,有利于改善心肌微循环障碍。一项针对缺血性心脏病的多中心研究结果显示,相较于未接受尼可地尔治疗者,接受尼可地尔治疗者全因死亡发生率降低35%[10]。另一项针对稳定性心绞痛的研究表明,尼可地尔可显著降低患者的冠心病病死率、非致死性心肌梗死等主要终点事件发生率[11]。上述研究均间接表明了尼可地尔在改善冠状动脉血流及心肌微循环中的积极作用。本研究对不良反应进一步观察,结果显示,2组用药期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义,表明CABG患者接受尼可地尔治疗不会增加药物不良反应,用药相对安全,但值得注意的是,对于合并青光眼、重症肝功能障碍等患者应慎重使用尼可地尔。

CABG后患者cTnI、CK-MB等心肌损伤标志物出现异常升高,则不利于患者预后。cTnI、CK-MB主要存在于心肌细胞中,但易受各种因素的影响,NT-proBNP是心肌损伤的特异性标志物,能灵敏反映心肌损伤情况[12]。本结果结果显示,观察组术后1个月血浆NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平较对照组低,表明尼可地尔有助于减轻CABG患者术后心肌损伤。另外,本研究从影像学方面评价患者的心功能,结果显示,术后1个月观察组LVEF较对照组高,LVESD、LVEDD较对照组小,进一步体现了尼可地尔在保护心功能方面的作用,可能与尼可地尔具有双重改善心肌缺血的作用有关。从分子结构上看,尼可地尔具有类硝酸酯结构基团,以烟酰胺为基本骨架,这一特殊的化学结构使该药物兼具双重作用,一方面具有类硝酸酯扩张大冠状动脉,舒张容量血管等作用,一方面具有扩张微小冠状动脉,使冠状动脉血流量和血流速度增加的双重K+通道开放作用,以上双重机制可产生协同作用。在药理作用上,尼可地尔能通过开放K+通道,使血管平滑肌细胞膜上K+外流增加,引起细胞膜超极化,超极化又能抑制Ca2+通道,避免Ca2+大量内流而舒张血管,使冠状动脉血流供应增加,保护心肌细胞。

综上所述,尼可地尔可有效调节CABG患者术后心肌微循环,改善心功能,增加血流灌注,减轻心肌损伤,且安全性较高。但本研究纳入样本量相对较少,且未对研究对象进行长期随访观察,后期将扩大样本量、延长随访时间以观察尼可地尔的效用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。