铝碳酸镁咀嚼片及铝碳酸镁颗粒动态抑酸曲线研究

兰文，王皖，刘雁鸣，刘文利，王彬，谢丽芳，郑金凤*（1.湖南省药品检验检测研究院，长沙 410001；.天地恒一制药股份有限公司，长沙 410331；3.国家药品监督管理局药用辅料工程技术研究重点试验室，长沙 410001）

铝碳酸镁化学名为碳酸十六羟二铝六镁水合物，分子式为Al2Mg6（OH）16CO3·4H2O，是新型长效抗酸药，其活性成分按层状晶格结构排列[1-2]，为独特的网状结构，具有多种药理作用，最主要的作用为中和胃酸，可使胃pH值维持在3～5，使99%的胃酸被中和，80%的胃蛋白酶失去活性。该产品具有抗酸作用，且作用迅速，效果温和，作用时间持久[3-4]。

铝碳酸镁为无机化合物，不溶于水，溶于稀盐酸，其进入人体胃肠道后的药效情况主要受限于其中和酸的能力。本文参考并优化了Rossett-Rice体外抗酸试验方法[5-7]，以原研地产铝碳酸镁咀嚼片为参比制剂，建立了本品的动态抑酸曲线检测方法，考察其抑酸速率、酸中和能力和酸缓冲容量，以动态抑酸曲线来综合评价国产仿制制剂与原研参比制剂体外抗酸性能的一致性。

1 仪器与试药

ZRS-8GD型智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；XP205电子分析天平（METTLER TOLEDO，精度：十万分之一）；PB-10型pH计（赛多利斯科学仪器有限公司）；BT100-L型智能恒流泵（常州市科健蠕动泵厂）。

参比制剂：铝碳酸镁咀嚼片（拜耳医药保健有限公司，批号为JS10103、JS11340、JS12271、JS12272、JS12009及JS12062，规格：0.5 g）。

仿制制剂：铝碳酸镁颗粒（A公司，批号为210701、210702、210703，规格：0.5 g）；铝碳酸镁咀嚼片（B公司，批号为210502、210601；C公司，批号为200323；D公司，批号为2203252，规格：0.5 g）。盐酸为分析纯，水为自制超纯水。

2 方法与结果

2.1 动态抑酸曲线试验方法的确定

采用《中国药典》溶出度与释放度测定第三法装置[8]，转速为 150 r·min-1，以水-0.1 mol·L-1盐酸溶液（30∶70）100 mL为初始介质，介质温度为37.0℃；取6个制剂单位的样品，分别投入溶出杯中，开启搅拌，并用恒流泵以1.0 mL·min-1的流速加入0.1 mol·L-1盐酸溶液；同时用pH计记录杯内溶液pH值的变化。前2 min以10 s为单位记录溶液的pH值，2 min后以1 min为单位持续记录溶液的pH值，记录至溶液pH值小于3.0之后的5 min即可结束。方法开发过程如下。

2.1.1 仪器的选择 采用Rossett-Rice体外抗酸试验方法，磁力搅拌，转速为400 r·min-1，考虑到磁力搅拌设备无法进行转速确认，同时搅拌转速过快可能导致反应过快，影响评价指标的区分能力。因此，本文参考相关文献[6]将仪器调整为溶出仪，采用溶出度与释放度测定法第三法装置进行测定。

2.1.2 盐酸溶液加入速度考察 在Rossett-Rice体外抗酸试验方法中，0.1 mol·L-1盐酸溶液的加入速度为2.0 mL·min-1，但其样品加量为2个制剂单位，考虑到单位制剂之间可能存在差异，且加入速度过快可能导致反应过快，影响评价指标的区分能力，故本文考察了不同盐酸溶液加入速度（2.0、1.0 mL·min-1）对检测结果的影响。取参比制剂（批号：JS10103），除盐酸溶液加入速度外，按“2.1”项下方法测定，结果表明，当0.1 mol·L-1盐酸溶液的加入速度由2.0 mL·min-1降低为1.0 mL·min-1时，溶液pH值达3.0的时间均为53 s，最大pH值分别为3.79及3.83，无明显差异；但维持pH值3.0～5.0的时间由19 min显著延长为43 min，为了更有利于区分不同产品间的差异，故拟订加入速度为1.0 mL·min-1。

2.1.3 溶出仪转速考察 考虑到搅拌转速过快可能导致反应过快，影响评价指标的区分能力，故本文考察了不同转速（200、150及100 r·min-1）对检测结果的影响。取参比制剂（批号：JS10103），除溶出仪转速外，按“2.1”项下方法测定，结果表明，当转速由200 r·min-1降低为100 r·min-1时，溶液最大pH值分别为3.83、3.85及3.80，无明显差异；pH值达3.0的时间略有增加，分别为53 s、57 s及70 s；维持pH值3.0～5.0的时间延长，分别为43 min、48 min及55 min；转速为100 r·min-1时杯底样品存在堆积的现象。考虑到在溶出杯底无明显颗粒堆积的情况下，降低转速可在一定程度上延长溶液维持pH值3.0～5.0的时间，从而更有利于区分不同产品间的差异，故拟订转速为150 r·min-1。

2.1.4 盐酸溶液加入时的恒流泵管径考察 考虑到在流速较小时，恒流泵管径过大可能会影响盐酸溶液加入速度的控制精度，故本文考察了不同内径（0.5 cm和0.8 mm）对检测结果的影响。取参比制剂（批号：JS10103），按“2.1”项下方法测定，结果表明，蠕动泵管内径由5 mm和0.8 mm时，溶液pH值达3.0的时间分别为60 s及63 s，最大pH值分别为3.85及3.79，无明显差异；但维持pH值3.0～5.0的时间由47 min延长为57 min。考虑到蠕动泵长时间运行时，泵管内径越小，流速的波动越小且控制精度越高，故拟订0.1 mol·L-1盐酸溶液加入时使用的蠕动泵管内径为0.8 mm。

2.1.5 投样方式考察 Rossett-Rice体外抗酸试验投样方式为整片完整制剂，但参比制剂为片剂，而仿制制剂有片剂、颗粒剂，两者存在剂型差异；参考《中国药典》2020年版二部铝碳酸镁咀嚼片制酸力检查法[9]，考虑将完整制剂研磨成细粉过5号筛再投样可排除剂型差异对检测结果的影响，故本文对两种投样方式进行了考察。取参比制剂（批号：JS10103），按“2.1”项下方法测定，结果表明，整片完整制剂及细粉投样时，最大pH值分别为3.80及3.92，溶液pH值维持3.0～5.0的时间分别为57 min及56 min，无明显差异；溶液pH值达3.0的时间分别为61 s及25 s，存在一定差异，与咀嚼片存在一定的崩解时间有关。由此可知，参比制剂为速崩制剂，咀嚼后咽下或直接吞服在临床上应无明显差异。考虑到研细后投样会破坏制剂的完整性，掩盖部分处方工艺信息，本文采用完整制剂投样方式进行动态抑酸曲线考察。

2.1.6 记录时间点考察 由“2.1.2～2.1.5”项下考察结果可知，前2 min样品溶液pH值变化显著，故拟订记录时间点前2 min以10 s为单位进行记录；此外还需考察样品溶液pH值维持3.0～5.0的时间，2 min后以1 min为单位持续记录至溶液pH值小于3.0后的5 min，可有效监测溶液pH值变化，从而可有效记录溶液pH值降至约为3.0的时间点，也可有效确定溶液pH值降至小于3.0后是否会再回升，进而可准确统计溶液pH值维持3.0～5.0的时间。综上，确定动态抑酸力法的记录时间点为0～2 min以10 s为单位连续记录，2 min后以1 min为单位连续记录，记录至溶液pH值小于3.0之后的5 min即可结束。

2.1.7 专属性考察 取空白介质及空白辅料混粉，依法测定，结果显示空白介质的pH值保持在1.15～1.04，空白辅料混粉的pH值保持在1.10～1.06，与0.1 mol·L-1盐酸溶液的pH值基本一致，空白介质和空白辅料对试验结果无影响。

2.2 一致性评价指标的确定

临床上理想的抗酸药应符合下列条件：① 具有较快的中和速度和较长的作用时间，控制胃液pH的时间应达1 h；② 控制胃液pH值在3～5，因pH值过高，会引起胃酸反弹；③ 无腹泻、便秘等不良反应[10-11]。因此，抑酸速率、酸缓冲容量及酸中和能力是评价抗酸药物的重要参数[12]。本文以动态抑酸力pH值达3.0的时间、最大pH值和维持pH值3.0～5.0的时间为考察指标，以维持pH值3.0～5.0的时间为关键评价指标，采用独立样本t检验对仿制制剂和参比制剂维持pH值3.0～5.0的时间进行比较。动态抑酸曲线pH值达3.0的时间不慢于参比制剂、最大pH值不小于参比制剂、维持pH值3.0～5.0的时间不显著短于参比制剂（P＞0.05），即认为仿制制剂与参比制剂相似。

2.3 样品的测定

取1家公司的铝碳酸镁颗粒及3家公司的铝碳酸镁咀嚼片共7批样品，依法测定动态抑酸曲线，并与6批参比制剂比较，结果见图1及表1。

图1 动态pH值-时间曲线图Fig 1 Dynamic pH-time curve

3 讨论

3.1 试验结果分析

从以上动态抑酸曲线试验结果中可以得出以下结论：① 参比制剂铝碳酸镁咀嚼片起效快，约1 min，作用持久，pH值在3.0～5.0约为1 h，且批间差异小，是很好的抗酸药；② A公司仿制的铝碳酸镁颗粒的pH值达3.0时间、最大pH值和维持pH值3.0～5.0时间三项指标与参比制剂基本一致；③ B公司仿制的铝碳酸镁咀嚼片起效相对较慢，约12 min，作用时间明显短于参比制剂；④ C、D公司的产品70 min内pH值均未达到3.0，与参比制剂存在显著差异。

3.2 产品差异原因分析

本次试验中观察到不同厂家的制剂在介质中1 min内的崩散的情况有很大差别，参比制剂与A公司产品1 min内迅速崩散，而B、C、D公司产品先溶胀，再呈溶蚀型溶散，无法达到快速溶出的效果，从而影响到药物起效的速度及有效药物浓度的持续时间。虽然咀嚼片是咀嚼服用，但服药人的咀嚼程度不同，而崩解速度可以在一定程度上反映产品在体内的崩解情况，与药物的疗效有直接的相关性。

3.3 小结

本文建立的动态抑酸曲线方法简便、专属性强、可控性好，能较好地区分不同生产工艺产品抗酸行为的差异，可用于抗酸药物的比较、产品的处方工艺筛选和仿制药物体外质量一致性评价。