三级医院医师对特殊使用级抗菌药物(亚胺培南西司他丁和替加环素)认知的评价

林慧晶,徐德宇,孙国先

细菌耐药已成为世界备受关注的公共安全问题。特殊使用级抗菌药物是治疗耐药菌感染的重要手段。尽管国家卫生健康委先后出台了多个管控文件[1-3],但国内学者研究显示,特殊使用级抗菌药物在分级管理和会诊的执行、临床合理使用以及使用前病原学送检率等方面不容乐观[4]。另有研究表明,不规范用药已成为突出问题,包括无会诊(占11.59%)、非抗菌药物专家组成员会诊(占5.25%)和无处方权限医师用药(占9.48%),研究者在前期特殊使用级抗菌药物处方点评中发现,抗感染专家组成员会诊流于形式,多为本科室行政主任会诊,真实会诊的比例不超过50%。临床不合理用药主要体现在超适应证用药(占15.1%)和无指征选用特殊使用级抗菌药物(占37.3%)[5]。本研究旨在分析三级医院医师对特殊使用级抗菌药物(亚胺培南西司他丁和替加环素)的认知水平,以促进临床合理用药,提高患者用药安全性,报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 使用特殊使用级抗菌药物(亚胺培南西司他丁和替加环素)认知评价表对于2021年11月—2022年1月扬州大学附属医院特殊使用级抗菌药物(亚胺培南西司他丁和替加环素)使用频繁的8个临床科室(非手术科室包括神经内科、急诊内科、呼吸内科、血液内科;手术科室包括神经外科、烧伤外科、骨科、普外科)的医师进行评价。进行评价前,研究者首先告知调查对象本研究的概况,承诺严保个人信息安全。所有被调查者均自愿加入研究并口头知情同意。

1.2 医师纳入与排除标准 纳入标准：(1)在院工作满1年并取得执业医师资格;(2)愿意参与并能够完成调查问卷的填写。排除标准：(1)专职科研岗及进修人员;(2)调查表填写信息不全者。

1.3 研究方法

1.3.1 评价方法：为提高医师的参与度,本次调查为无记名形式。由经过培训的研究人员,对符合入组条件的医师进行现场评价,评价表以自填形式完成。评价过程中,医师需独立完成,不可查询资料、求助他人以及相互讨论。

1.3.2 评价内容：特殊使用级抗菌药物(亚胺培南西司他丁和替加环素)认知评价表的设计依据：以特殊使用级抗菌药物说明书为基础,结合《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》《替加环素合理用药指南解读》[6]以及2018年国家卫生健康委发布的临床应用评价细则(以下简称为评价细则)[7]。内容包括适应证、抗生素后效应(PAE)、常规剂量、极量、分级管理、配伍、联合用药、重要不良反应共8项认知纬度。评价表中设置特殊使用级抗菌药物应用频率单选选项,包括不常用、经常用2个选项。

1.3.2.1 适应证纬度：碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的适应证遵循说明书和评价细则的规定。干扰项包括[8]：替加环素用于尿路感染和神经系统感染,亚胺培南西司他丁用于脑膜炎。

1.3.2.2 PAE纬度：碳青霉烯类PAE时间短(2 h左右),替加环素PAE时间长(4 h左右)[6,9]。干扰项包括：碳青霉烯类无PAE,替加环素无PAE,替加环素PAE时间短。

1.3.2.3 常规剂量纬度：鉴于亚胺培南西司他丁在医院中应用较广泛,故选择亚胺培南西司他丁的剂量为代表。对于肌酐清除率≥90 ml/min的成年患者,当临床怀疑或证实感染来源于敏感性细菌时,说明书推荐0.5 g,1次/6 h或1.0 g,1次/8 h给药。评价表给药常规剂量为：0.25 g,1次/6 h;0.5 g,1次/6 h;1.0 g,1次/8 h;1.0 g,1次/6 h,其中0.25 g,1次/6 h和1.0 g,1次/6 h为干扰项。

1.3.2.4 极量纬度：亚胺培南西司他丁说明书建议成年人每日最大剂量不超过4 g。评价表添加3 g、5 g、6 g、7 g为干扰项。

1.3.2.5 分级管理纬度：特殊使用级抗菌药物为不良反应严重、价格昂贵、上市不足5年的临床疗效及安全性临床资料较少的药物,其需副高级及以上职称医师开立医嘱,并请抗感染专家组成员会诊同意后使用;紧急情况未经专家会诊同意或需越级使用时,用量不超过1日量,事后需补齐手续,并做好相关记录。评价表添加厄他培南、头孢哌酮舒巴坦、头孢米诺、氨曲南、头孢西酮,其中头孢哌酮他唑巴坦、头孢米诺为干扰项。

1.3.2.6 配伍纬度：特殊使用级抗菌药物不宜与其他药物同瓶配伍。评价表中地西泮、维生素C、维生素B6和地塞米松为干扰项。

1.3.2.7 联合用药纬度：癫痫患者采用丙戊酸钠与亚胺培南西司他丁合用时,可导致丙戊酸钠浓度降低,即使增加丙戊酸钠的剂量,仍不能抵消相互作用,因此,不推荐临床联合应用。评价表中癫痫患者使用亚胺培南西司他丁抗感染时,不宜选择的抗癫痫药物为丙戊酸钠。评价表中卡马西平、地西泮、左乙拉西坦为干扰项。

1.3.2.8 重要不良反应纬度：药品说明书显示,替加环素最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、胰腺炎。然而,低纤维蛋白原血症在近年逐渐受到重视。国外已有研究显示,重症感染患者使用替加环素,可对凝血功能造成影响,尤其大剂量使用时(75～100 mg,2次/d)可导致纤维蛋白原明显下降,凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长[10]。国内学者通过中国知网数据库检索到17例替加环素致凝血功能异常的患者,有10例患者的纤维蛋白原下降明显,其中1例患者停用替加环素后,凝血功能仍不能纠正,最终死亡[11],提醒医师需警惕替加环素引起的低纤维蛋白原血症风险。评价表中加入低纤维蛋白原,同时以高纤维蛋白原为干扰项。

1.3.3 计分方法：每个纬度均采用Likert 10级评分法,0分代表认知水平较差,9分代表认知水平较高。若单项纬度平均得分<3分为较差,3～6分为一般,>6分为较好。每份评价表赋值72分,若医师认知评价总分<24分为较差,24～48分为一般,>48分为较好。

1.4 观察指标 分析医师对特殊使用级抗菌药物各纬度的认知水平。

2 结 果

2.1 医师对特殊使用级抗菌药物(亚胺培南西司他丁和替加环素)各纬度的认知水平 剔除14份填写缺项评价表,共有118名医师完成评价,且评价表有效。118人中包括外科医师63人,内科医师55人;副高及以上职称医师44人,主治及住院医师74人;硕士及以上学位79人,本科及以下39人;使用频率为不常用者36人,常用者82人。医师对特殊使用级抗菌药物(亚胺培南西司他丁和替加环素)认知水平得分范围15～56分,平均35.74分,其中<24分14人,占11.86%;24～48分95人,占80.51%;>48分9人,占7.63%。适应证、PAE、常规剂量、极量、分级管理、配伍、联合用药、重要不良反应8项认知纬度平均分分别为2.30分、1.95分、7.54分、6.26分、6.31分、3.52分、5.03分和2.82分,正确率分别为17.80%、9.32%、94.92%、88.14%、61.02%、30.51%、59.32%、67.80%,见表1。

2.2 适应证认知水平 101人选择了亚胺培南西司他丁用于治疗脑膜炎,占85.59%。83人选择了替加环素用于严重的神经系统感染,占比70.34%。18人选择了替加环素用于治疗多重耐药菌尿路感染,占15.25%,从而导致该项赋值平均分偏低。

2.3 PAE认知水平 选择碳青霉烯类无PAE的人数最多,共有88人,占74.58%。选择替加环素PAE时间长(4 h左右)共有74人,占比62.71%。选择替加环素无PAE和选择替加环素PAE时间短均为23人,占比均为19.49%。

2.4 常规剂量认知水平 亚胺培南西司他丁同时选择0.5 g,1次/6 h或1.0 g,1次/8 h给药仅10人,占比8.47%。选择0.5 g,1次/6 h共有63人,占53.39%;选择1.0 g,1次/8 h共有39人,占33.05%;无人选择0.25 g,1次/6 h,说明特殊使用级抗菌药物(亚胺培南西司他丁和替加环素)的医师剂量选择正确率较高。极少医师亚胺培南西司他丁剂量选择错误,仅占5.08%。

2.5 极量认知水平 选择亚胺培南西司他丁极量为3 g的人数共有2人,占1.69%;选择极量为4 g的人数共有104人,占88.14%,其余极量的选择人数共有12人,占10.17%。

2.6 抗菌药物分级管理认知水平 同时选择厄他培南、氨曲南、头孢西酮人数共有72人,占61.02%。选择包括头孢哌酮舒巴坦在内的药物共有19人,占16.10%。选择包括头孢米诺在内的药物共有11人,占9.32%。仅选择头孢哌酮舒巴坦、头孢米诺共有3人,占2.54%。其他选择共有13人,占11.02%。

2.7 配伍认知水平 选择可配伍的药物,包括地西泮、维生素C、维生素B6和地塞米松共有82人,错误率为69.49%。选择地西泮者23人,占19.49%;选择维生素B6者39人,占33.05%;选择维生素C者37人,占31.36%;选择地塞米松者76人,占64.41%。

2.8 联合用药认知水平 使用亚胺培南西司他丁治疗的癫痫患者,抗癫痫治疗的可选药物包括丙戊酸钠在内的1种或2种或3种或4种共有37人,错误率为31.36%。未选择地西泮者50人,占42.37%;未选择左乙拉西坦者43人,占36.44%;无人选卡马西平。

2.9 重要不良反应认知水平 11人选择呕吐、腹痛、胰腺炎等替加环素重要不良反应,占9.32%,5人选择恶心、呕吐、腹泻、胰腺炎和低纤维蛋白原,占4.24%。选择包括高纤维蛋白原者38人,占32.20%;选择包括低纤维蛋白原者 41人,占34.75%;选择包括呕吐者78人,占66.10%;腹痛者46人,占38.98%;选择包括胰腺炎者86人,占72.88%。低纤维蛋白原者与高纤维蛋白原者选择比例接近,可见约1/3医师不知道替加环素影响纤维蛋白原水平。

3 讨 论

本调查结果显示,多数医师选择了亚胺培南西司他丁用于治疗脑膜炎,选择替加环素用于治疗严重的中枢神经系统感染和多重耐药菌引起的尿路感染,说明医师对药品说明书中适应证掌握欠佳,仅将其当作广谱强效抗菌药物普遍使用,未关注该药本身的药动学及药效学特点,这是目前特殊使用级抗菌药物无指征用药的主要原因。此外,国内医师的大学教育模式和医师规范化培训,均无特定临床用药专业教学,本科阶段仅学习药理学课程,这也是造成医师对药物特点缺少了解的原因。

已有研究表明,现有的抗菌药物均存在PAE,PAE时间可以反映药物对其作用位点亲和力大小,并受抗菌药物接触时间和浓度影响[12]。本调查结果显示,医师关于PAE认知的正确率仅为9.32%,可以预见绝大多数医师未掌握特殊使用级抗菌药物的PAE性质。但常规剂量认知的正确率高达94.92%,这可能与医师以老带新的培养模式,下级医师多受上级医师用药行为的影响有关。

特殊使用级抗菌药物管理是医院管理的重点内容,其分级使用权限和流程的掌握,也是促进医师规范合理用药的基础。碳青霉烯类和替加环素是特殊使用级抗菌药物的代表性品种,由于其高效、广谱作用特点,临床应用广泛,但也存在不合理用药情况。本调查结果显示,仅有61.02%的医师能够给出全部正确选项,一些医师选择了包括正确答案的1种、2种和3种,可见尽管各层面力量均可加强抗菌药物的管理,但医师对抗菌药物,尤其是特殊使用级抗菌药物的认知水平仍然存在不足,这也是造成医师错误选择一代头孢菌素(头孢西酮为特殊使用级)用于预防Ⅰ类、Ⅱ类切口感染的原因。

医师对常见且易造成严重后果的药物不良反应的认知与患者的诊疗安全密切相关。当腹腔感染患者胰酶升高超过正常值3倍以上,医师更多考虑原发疾病控制不佳引起的感染性胰腺炎,忽略了替加环素不良反应。此外,替加环素可引起纤维蛋白原显著降低,近期国外一项多中心观察性研究显示,共有35.3%患者发生了药物不良反应,排名前3位的分别为胃肠道反应(12.93%)、纤维蛋白原降低(5.17%)、肝功能损伤(3.45%)[13]。国内研究表明,替加环素引起的不良反应多发生在用药后1周内,主要以凝血功能异常(32.79%)和胃肠道反应(28.96%)为主[14]。值得重视的是纤维蛋白原降低在凝血功能异常中所占比例高达53.3%[15],提示医师在替加环素使用前后应动态监测纤维蛋白原等凝血指标,警惕药物引起的低纤维蛋白原不良反应。

本调查结果显示,医师对常规剂量和极量的认知水平较高,不同科室对认知水平无显著性影响,可能与上述科室频繁使用特殊使用级抗菌药物有关。与外科医师相比,内科医师在判断病情、诊断疾病以及用药治疗上具有先天优势,尤其是高职称医师,更担负着指导低年资医师、进修医师以及实习生的责任,对临床用药起主导作用[16-17]。然而,本调查显示,科室、职称对适应证、PAE、常规剂量、极量、分级管理、配伍、联合用药、重要不良反应8个纬度认知水平无较大影响,可见所有科室以及高职称医师对特殊使用级抗菌药物(亚胺培南西司他丁和替加环素)的总体认知能力亟待提高。

综上所述,医师较低的认知水平是当前特殊使用级抗菌药物(亚胺培南西司他丁和替加环素)使用问题频出的原因之一,提示相关部门还需定期对医师开展合理用药培训,并将特殊使用级抗菌药物作为重点监控类别,特别关注使用权限、会诊流程的知晓度和执行力,尤其避免下级医师使用上级医师工号随意开具药品。同时,各部门通过院内信息系统,及时推送特殊使用级抗菌药物相关的政策、法规和权威文献,促进医师规范、合理用药。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。